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5 mars 2012 1 05 /03 /mars /2012 14:44

Artotec® : un abortif caché !

Détournement d’utilisation dangereux hors AMM

analyse   critique   comparee   avec   les   coxibs

  12 03 05 1 Diclofenac Misoprostol PHARAMSTER II

Cette photocomposition est basée sur une œuvre Agnes Christina comme trame de fond sur laquelle a été surajoutée l’iconographie présente sur le packaging de la spécialité Artotec®   

                      Un ami médecin a attiré dernièrement notre attention en nous informant de l’usage détourné de la spécialité  Artotec® en tant que médicament abortif. Désirant en savoir davantage sur la question, habitude « pharamsterienne » oblige, nous avons décidé de tirer cette affaire au clair et voici ce qu’il en ressort :

Description de la spécialité Artotec® :

L’Artotec® est une association à doses fixes de deux molécules :

      - Le diclofénac, un AINS qu’on ne présente plus (Voltarène® Difal® …) dérivé de l'acide phénylacétique du groupe des acides aryl carboxyliques

      - Le misoprostol  un anti-ulcéreux assez particulier, c’est en effet un analogue de prostaglandines qui sera, vous l’aurez deviné, l’objet principal de nos questions.

Selon le RCP de Artotec (afssaps), l’indication du produit est la suivante :

« Traitement symptomatique des affections rhumatismales chez les patients à risque (notamment âge > 65 ans, antécédents d'ulcère gastroduodénal ou d'intolérance aux AINS), pour lesquels un traitement anti-inflammatoire est indispensable. »

Pour apprécier la justification d’une telle association il faut savoir d’abord que l’un des grands problèmes posés par les pathologies rhumatismales chroniques est l’effet délétère à long terme  des AINS sur la muqueuse digestive. Pour contrecarrer ces effets secondaires on a proposé, il y a quelques années déjà, des AINS inhibiteurs sélectifs des de la cyclo-oxygénase-2 (COX-2) (Vioxx®, Celebrex®, Arcoxia® …) avec des résultats fort contestables.  Lire  à ce sujet notre cas d’officine au sujet de l’Etoricoxib  

L’idée d’associer à dose fixe un antiulcéreux à un AINS est a priori séduisante, tout autant que la fameuse, ou fumeuse, séléctivité des COX-2. Sauf que, autant l’anti-ulcéreux  utilisé que la spécificité théorique des COX-2 est sujet à des remises en cause profondes.

 L’utilité du misoprostol dans cette association est de prévenir sinon de contrecarrer les effets digestifs nocifs du diclofénac. Au sujet de cette molécule le RCP de l’Artotec®, consulté le 22-02-12, nous donne les informations suivantes :

« Le misoprostol est un analogue synthétique de la prostaglandine E1. Une activité antisécrétoire et cytoprotectrice a été mise en évidence sur des modèles animaux et lors d'études de pharmacologie clinique chez l'homme. Chez ce dernier, l'action antisécrétoire s'exerce sur la sécrétion acide spontanée diurne ou nocturne et sur la sécrétion stimulée par l'histamine, la pentagastrine, le repas protéique ou le café. »

      « un analogue synthétique de la prostaglandine E1 » cela veut dire que le misoprostol est une molécule synthétique qui a des effets pharmacodynamiques quasi similaires à la prostaglandine E1. C’est bien, reste une « petite » question : c’est quoi une prostaglandine ? A cette question deux types de réponses sont possibles :

- Soit on dit, oh ! C’est compliqué tout cela, en marmonnant comme le ferait un « pharmacien tiroir-caisse »  pour qui finalement cela est une affaire de pharmacologues spécialistes et que pour faire du chiffre , le Vidal®, lui-même trop compliqué pour les neurones ankylosés, nous suffit laaaargement.

- Soit on malmène nos synapses pour essayer de comprendre, analyser, critiquer et proposer, bref pour être un véritable acteur de la santé, gagnant largement sa vie car on le mérite et rendant service à la communauté car c’est un devoir. Vous imaginez bien que c’est cette deuxième voie qu’on vous propose d’explorer en toute humilité.        

Rappel sur les prostaglandines :

 Historique :

      A la base le nom prostaglandines (PG) provient de prostate, car initialement isolées dans le liquide séminal en 1935 par un physiologiste suédois*. On croyait alors qu'elles étaient sécrétées par la prostate (en réalité elles sont produites par les vésicules séminales). Il a été montré plus tard que plusieurs autres tissus produisent des prostaglandines qui possèdent des effets variés.

* Il faut dire que déjà en 1935 les suédois faisaient des recherches sérieuses là ou le reste de l’humanité n’y voyait que plaisirs licencieux et péché originel. Comme quoi la liberté, avec toutes ses facettes des plus nobles aux plus douteuses, est souvent porteuse malgré tout de progrès scientifique et social. 

Note à part :  Médiateur chimique ou hormone, l’ambiguité des appellations, un simple avis d'apothicaire    

Au cours de nos lectures au sujet des PG, une question s'est posée avec insistance celle des appellations. En effet les PG sont souvent décrites comme des médiateurs chimiques et en même temps elles sont classées parmi les hormones. Qu’en est-il réellement ? 

Les hormones sont classiquement  définies comme :  

"Des substances chimiques secrétées par des cellules endocrines, agissant à distance et par voie sanguine sur des récepteurs spécifiques situés sur la membrane d'une cellule cible" cette définition englobe autant : 

- Les hormones polypeptidiques de nature proteique type insuline

- Les hormones dérivées d'un seul ac. aminés comme les catécholamines adrénaline, noradrénaline, dopamine etc. Le cas de l'adrénaline est particulier car elle agit en tant que neurotransmetteur dans le système nerveux central et comme hormone dans la circulation sanguine.

- Les hormones stéroïdes type œstrogène progestérone ...

- Les hormones à base de lipides dérivés entre autres de l'acide arachidonique qui est à l'origine de nos prostaglandines.

Honnêtement cette classification nous laisse perplexe, en particulier quand on sait que certains auteurs classent aussi la vitamine D parmi les hormones.

N'est-il pas plus logique de réserver le terme d'hormone aux substances physiologiquement actives de nature strictement protéique qui sont généralement de grandes tailles (l'insuline humaine par exemple comporte 257 atomes de carbone, alors qu'une prostaglandine ne comporte  qu'une vingtaine de C); et de laisser le terme de médiateur chimique, qu'on pourrait appeler physio-médiateur, à diverses molécules de petite taille secrétées  par des cellules et agissant sur d'autres cellules cibles plus ou moins éloignées (quand la diffusion est limitée à une zone restreinte, on parle d'hormone paracrine, et si la substance agit sur la cellule productrice, on parle alors d'hormone autocrine). Les PG eux sont des médiateurs chimiques à la fois autocrines et paracrines.

Ces fameux "physio-médiateurs" peuvent être (En gors tout ce qui n’est pas une protéine !)

- à caractère sexuel cas des œstrogènes ...

- à caractère neurologique ou neurovégétatif cas des catécholamines

- à caractère peptidique avec un nombre très restreint d'acides aminés. Exemple TRH avec ses 3 aa.

- à caractère vitaminique c'est le cas de la vitamine D

- à caractère lipidique c'est le cas de nos prostaglandines

Bien entendu cette notion est à différencier des neurotransmetteurs qui sont synthétisés dans la présynapse, libérés dans la fente synaptique et agissant au niveau des cellules postsynaptiques où ils sont dégradés.

Cette classification répond parfaitement, nous semble-t-il, au fait que le champ d'action de ces diverses molécules dépasse de loin l'endocrinologie classique touchant aussi bien la gastroentérologie, la rhumatologie et la cardiologie

Toute analyse rationnelle nécessite au préalable une classification logique des données de base. Ce que nous proposons ici n'est qu'une simple réflexion sans prétention si ce n’est de stimuler la démarche critique face à des concepts présentés comme immuables.

Filiation chimique

      A la base il y a la grande famille des eicosanoïdes un joli terme qui décrit une vaste famille de médiateurs chimiques (hormones)  dérivés de l'oxydation d'acides gras polyinsaturés à 20 atomes de carbone (d'où leur nom :"eicosa" : vingt) et 4 doubles liaisons avec 2 chaînes latérales leur donnant une forme en épingle à cheveux, et c’est ainsi que " la coiffure se retrouva au cœur de la chimie". Le plus important est d’avoir en tête une image (un pictogramme) qui nous permet de visualiser notre sujet. Un des plus importants acides gras étant  l'acide arachidonique.

 12 03 05 2 Eicosanoides formule globale II

       On retrouve ici les fameux acides gras polyinsaturés (Omega 3 entre autres)  dont on avait parlé dans un billet  en 2010 intitulé « Les acides gras polyinsaturés » ces acides gras ont un rôle fonctionnel extrêmement s’expliquant entre autre par leurs implcation dans la biosynthèse des prostaglandines. Pour rappel les acides gras saturés (sans double liaison) ont un rôle plus structurel et surtout énergétique.    

       Dans cette grande famille des eicosanoïdes, nous n’avons pas trouvé de classification claire ou reconnue par tous les auteurs. En effet, certains  considèrent que tous ces composés sont complètement différents, d’autres les considèrent comme des prostaglandines car ils dérivent tous de l’acide arachidonique.

A notre échelle nous vous proposons  une synthèse pratique dont l’objectif est de nous permettre de se situer (ce n’est pas forcement académique), on y retrouvera forcement quelques dénominations chimiques barbares donées ici à titre informatif afin de faire la part des choses. Les principaux dérivés eicosanoides :

1- Les leucotriènes  LT : 

Les leucotriènes n’ont pas de cycle mais peuvent également être représentées par une forme en épingle à cheveux, avec une chaîne plus courte que l’autre. Les lettres majuscules dépendent des substituants fixés à la molécule. Le chiffre qui suit désigne le nombre de doubles liaisons présentes au niveau de cette molécule. Ce sont des médiateurs chimiques impliqués dans l’inflammation et la broncho-constriction issus de l’action la lipooxygénase

2- Les thromboxanes TX : 

Ils comprennent un cycle éther héxagonal au niveau de la courbure de "l'épingle". Les lettres majuscules dépendent des substituants fixés au cycle éther. Le chiffre qui suit désigne le nombre de doubles liaisons présentes au niveau des 2 chaînes fixées au cycle.

Issus de l’action des cyclooxygénases (COX), ce sont des vasoconstricteurs, ils ont aussi un rôle important dans la coagulation sanguine à travers l’activation de l’agrégation plaquettaire et la formation de thrombus (caillot sanguin d’où ils tirent leur nom)      

3- Les prostacyclines PGI : 

Les prostacyclines sont plus complexes. Elles comprennent 2 cycles : un cycle pentane et un cycle butane (4 atomes de carbone). Leur forme reste en épingle à cheveux. Le chiffre qui suit désigne le nombre de doubles liaisons présentes au niveau des chaînes

Issues elles aussi de l’action des cyclooxygénases (COX), elles ont un effet quasi opposé à celui des thromboxanes, utilisés en thérapeutique comme vasodilatateurs dans l’hypertension artérielle (iloprost et époprosténol)    

4- Les prostaglandines proprement dites PG : 

Les prostaglandines ont un noyau cyclopentane ; on dénombre 9 classes désignées par  les lettres majuscules de A à I en fonction des substituants fixés au cycle cyclopentanique. Le chiffre qui suit désigne le nombre de doubles liaisons présentes au niveau des 2 chaînes fixées au cycle. Les lettres a (alpha) et b (beta) caractérisent les isomères.

5- Autres eicosanoides :

Les lipoxines,  Les hépoxylines, Les anandamides, Les cystéinyl-leucotriènes

 

Les implications physiologiques des eicosanoides en général et des prostaglandines en particulier

Ce sont généralement des hormones autocrines ou paracrines, qui sont impliquées dans un très grand nombre de processus physiologiques, qui en font une cible stratégique capitale pour l’industrie pharmaceutique avec des enjeux économiques colossaux touchant plusieurs spécialités dont les plus importantes sont la rhumatologie, gynéco-obstétrique et la cardiologie. S’intéresser aux eicosanoides est loin d’être un acte philanthropique comme on le verra par la suite.

Pour simplifier le rôle des prostaglandines voici un tableau récapitulatif des principales implications :      

 

Les implications physiologiques des eicosanoides

Organes cibles 

Effets

Eicosanoides impliqués 

Vaisseaux

Vasoconstriction (hypertension)

PGF2, TXA2, LTC4, LTD4

Vasodilatation (Hypotension)

PGI2 (le plus actif), PGE2, PGD4

Plaquettes

Anti-agrégant

PGE, PGI2

Pro-agrégant

TXA2

Bronches

Bronchoconstriction

PGF2, TXA2, LTC4, LTD4

Bronchodilatation

PGE, PGI2

Intestin

Nausées, diarrhées

PGE, PGF

Motilité

PGE2, PGF2

Estomac

Inhibition de la sécrétion gastrique

PGE, PGI2

Motilité

PGE2, PGF2

Utérus

Contraction

PGE2, PGF2, TXA2

Rein

Augmentation de la filtration rénale par augmentation du débit sanguin.

PGH2, PGE1, PGI2

Hypothalamus et Hypophyse

Augmentation hypothalamique et hypophysaire (ACTH, GHRH)

PGE1, PGE2

Autres effets des prostaglandines :

-         Stimulation de la contraction des muscles lisses en général

-         Régulation de la biosynthèse des stéroïdes

-         Régulation de la transmission nerveuse

-         Sensibilisation à la douleur

-         Médiation de la réponse inflammatoire

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

De tous ces effets ceux qui nous intéresseront le plus pour l’analyse critique de la spécialité Artotec® seront le rôle des prostaglandines dans la médiation de la réponse inflammatoire et l’effet sur l’utérus. Pour vous raprocher de la réalité physiologique, on vous propose cet excellent schema : 12 03 05 4 Biosynthese des prostaglandines Source Nature Re 

Prostaglandines, cyclooxygénases et médiation de la réponse inflammatoire :   

La réponse physiologique à toute agression implique l’enclenchement de tout un processus où le métabolisme de l’acide arachidonique et les PG vont jouer un rôle fondamental.

12-03-05-Image-7-Modulation-des-cyclooxygenases-copie.jpg

En simplifiant le plus possible ce métabolisme on peut l’expliquer comme suit :

- L’acide arachidonique va être transformé en diverses PG par l’action d’une famille d’enzymes éminemment capitales : les cyclooxygénases. Pour le moment on en dénombre 3 : COX1, COX2 et la COX3. Ce qui nous intéressera ici ce sont les 1 et 2. Au sujet de la COX3, pour faire vite et simple, elle a été découverte en 2002, elle se situe principalement au niveau du cerveau, intervient essentiellement dans le déclenchement de la fièvre et enfin c’est le site d’action du paracétamol ; autrement dit ce dernier n’est autre qu’un inhibiteur de la COX3. C’est dire l’importance économique de la maîtrise de ces processus.      

-  COX1, COX2 des nuances et des enjeux :

      >> La COX1 est une enzyme constitutive de l’organisme, c'est-à-dire qu’elle y est présente en permanence surtout au niveau du rein, du tube digestif et du système vasculaire.

« La COX1 intervient au niveau du tube digestif dans la synthèse de mucus et l’accroissement du débit sanguin muqueux, qui permettent le maintien de l’integrité  des muqueuses gastroduodénales »

Source : D. Lamarque, J.C. Delchier « Toxicité gastroduodénale des anti-inflammatoires non stéroïdiens : rôle des nouvelles molécules et d’Helicobacter pylori » La lettre de l’Hépato-gastroenterologie, n°2, vol II, page 95-96 mars-avril 1999 

      >> La COX2 est une enzyme inductible, c’est-à-dire que sa présence en quantité est induite par les stimuli de l’inflammation (endotoxines, Cytokines …). Cette présence se concentre  essentiellement sur le site de la réaction inflammatoire.

Exemple : à l’occasion d’une circoncision douloureuse la COX2 peut avoir son taux multiplié par 10 à 80 fois. Source : L. Jacob « L’insuffisance Rénale aiguë » page 179, Ed. Springer 2007]. C’est l’une des enzymes clef de l’inflammation.

Conséquences et applications thérapeutiques :    

           Les applications directes :

Plusieurs applications on été développées donnant lieu à une classe hétérogène mais particulière de médicaments : Les prostaglandinomimétiques 

    - Au niveau cardiovasculaire : La PGI2 époprosténol (FLOLAN® Inj)et  Iloprost (ILOMÉDINE® Inj)  par exemple trouvent une indication dans l'hypertension artérielle pulmonaire primitive 

     - En gastroentérologie, en raison de leur effet protecteur sur la muqueuse gastrique (cytoprotection adaptative), les prostaglandines sont utilisées dans le traitement de l'ulcère gastroduodénal, dans la prévention et le traitement des effets indésirables des anti-inflammatoires. Elles protègent la muqueuse gastrique à faible dose et arrêtent la sécrétion d'acide chlorhydrique à forte dose.

C’est le cas du misoprostol  (Cytotec® Cp à 0,2 mg, Artotec® Cp à 0,2 mg ) analogue de la PGE1, antisécrétoire gastrique et cytoprotecteur. Il diminue en effet  la sécrétion acide basale et provoquée et la sécrétion de pepsine, augmente celle de mucine et de bicarbonate et favorise la microcirculation. Il est indiqué dans le traitement de l'ulcère gastroduodénal et comme protecteur gastrique chez les personnes supportant mal les AINS.

      -  En gynécologie et en obstétrique,les PG sont utilisées, par voie injectable ou vaginale, pour provoquer une interruption de grossesse ou pour déclencher l'accouchement.

C’est le cas aussi de notre misoprostol qui sous le nom commercial de GYMISO® [Cp à 0,2 mg boite de 2 Cp] est utilisé dans  l'interruption médicale de grossesse intra-utérine en association à la mifépristone, un antiprogestatif. Le misoprostol est administré à la dose de 0,4 mg, en une seule prise, 36 à 48 heures après la mifépristone.

D’autres molécules, cas du PGE2 Dinoprostone (PROSTINE E2 Gel® vaginal, Inj 1 et 10mg)  sont utilisées  à doses faibles pour le déclenchement du travail à terme, et à doses plus élevées pour provoquer un avortement ou une interruption thérapeutique de grossesse

         - En ophtalmologie : On utilise un analogue de la prostaglandine PGF2α le latanoprost (Xalatan®) dans le glaucome pour abaisser la pression intraoculaire en augmentant l'efflux de l'humeur aqueuse par la voie uvéosclérale. D’autres molécules aux effets similaires sont elles aussi disponibles sur le marché marocain c’est le cas du bimatropost (Lumigan®) et le Travoprost (Travatan®)  

          Les applications indirectes : Les coxibs

          Depuis le début des années 2000 l’idée de produire des anti-inflammatoires bloquant spécifiquement  la COX2 (la fameuse enzyme de l’inflammation) est apparue comme étant révolutionnaire, puisque l’enzyme constitutive (la COX1) via laquelle sont produites les PG protectrices de la muqueuse gastrique reste fonctionnelle. Théoriquement ces nouveaux produits ne devraient pas avoir les effets secondaires des AINS classiques ce qui permettrait l’instauration de traitements chroniques de longue durée ;  garantie de chiffres d’affaires faramineux ! Ainsi est née la classe des coxibs ou AINS inhibiteurs spécifiques de la cyclooxygénase 2.  

Des sommes colossales on été investies dans cette voie ,le Laboratoire Merck a commercialisé le Vioxx® (rofécoxib)   un produit de sinistre mémoire puisqu’il a été impliqué dans 27 785 décès et problèmes cardiaques entre 1999 et 2004 date de son retrait.

Pfizer ainsi que d’autres laboratoires lui ont emboité le pas avec des produits, qui certes causent moins de dégâts, comme le Celebrex® (celecoxib) ou l’Arcoxia® (étoricoxib) mais avec un rapport bénéfice sur effets secondaires largement décevant. Lire à ce sujet notre article du 05/02/2009 «  Cas d’officine : étoricoxib (Arcoxia®) un coxib et encore des dégâts ».

De nos jours on continue de recevoir régulièrement des ordonnances associant coxib et oméparzole ce qui en soit est une absurdité. Car soit on adhère au concept de base des coxib et donc l’oméprazole n’a pas lieu d’être, soit on concède que ces coxib ont de sérieux effets gastriques justifiant la prise d’omeprazole , leur concept de base tombant à l’eau de lui-même.

Au-delà  des effets cardiovasculaires des coxib, la présence d’effets gastriques délétères montre tout simplement que la « l’hyper-sélectivité » d’une molécule vis-à-vis de telle ou telle enzyme (ou récepteur) est une vue d’esprit, pour des raisons de stéréochimie qu’on pourrait discuter éventuellement.   

« Ces effets indésirables (ndlr : gastriques) sont un peu moins fréquents chez les patients traités par un coxib en comparaison à ceux traités par un AINS classique, mais leur prévalence reste non négligeable. Si la prescription d’un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) est nécessaire pour contrôler des symptômes gastro-intestinaux ou pour traiter une autre maladie comme un reflux gastro-œsophagien, il devient difficile de justifier le surcoût d’un coxib. »

Source : un excellent cours du Pr. A. El Maghraoui (Février 2009, Service de Rhumatologie, Hôpital Militaire Mohammed V, Rabat) à lire et à enregistrer absolument, lien : « Les anti-inflammatoire non stéroïdiens : Modalités de prescription »

C’est avec un plaisir non dissimulé que nous insérons ce dernier lien, malheureusement le corps médical  retient plus le blabla, les petits-fours et les « petites » attentions des délégués médicaux et des laboratoires que les cours de nos universitaires, certes moins glamour mais oh combien enrichissants.   

 

Analyse critique de la spécialité Artotec®

12-03-05-8-MISOPROSTOL-Molecule.jpg

L’Artotec® est une association d’un AINS classique le diclofénac et d’un analogue de la PGE1, que vous connaissez maintenant : le misoprostol.

Le concept en théorie est tout à fait intéressant 

12 03 05 7 Modulation des cyclooxygénases copie 3

         Il consiste à compenser l’effet inhibiteur du diclofénac sur la COX1 par un dérivé qui mime les effets des molécules issues de cette même enzyme, d’une certaine manière : c’est comme si on réactivait de façon exogène la voie de la COX1. Cela permet d’éviter les effets secondaires gastriques liés à l’inactivation de cette enzyme.

C’est, en d’autres termes, un équivalent fort ingénieux des coxibs. En effet au lieu d’attaquer l’inflammation avec des produits relativement sélectifs de la COX2, on compense l’inhibition de la COX1 par un  analogue des prostaglandines.

C’est intelligent comme raisonnement, en particulier pour un laboratoire, Pfizer en l’occurrence,  qui maîtrise depuis déjà de longues années  la physiologie des prostaglandines. Pour le misoprostol en particulier, Pfizer a commencé sa commercialisation en  France 1987 (le 19/08/1987) sous le nom  de Cytotec® avec comme indication le traitement de l'ulcère gastrique ou duodénal évolutif et  des lésions gastro-duodénales induites par les AINS.

L’Artotec® commercialisé en France une dizaine d’année après le Cytotec® s’apparente à une ré-exploitation d’une molécule que le laboratoire avait déjà en stock, c’est  un bénéfice qui est loin d’être négligeable pour l’industriel.

Tout est bien dans le meilleur des mondes, s’il n’y avait pas le problème, encore, des effets secondaires. Et quels effets secondaires … ?      

Mais auparavant on vous rapporte l’avis de la revue Prescrire :

        Au sujet de l’intérêt du misoprostol dans la prévention des effets indésirables liés aux AINS :    

« Quand le risque d'effets indésirables digestifs est élevé sous AINS au long cours, le recours à un médicament anti-ulcéreux est parfois utile, mais le rapport bénéfices-risques est à bien évaluer en raison de leurs effets indésirables. Le misoprostol (Cytotec°) a une efficacité préventive modeste démontrée, mais il est parfois à l’origine de diarrhées et de douleurs abdominales. L’oméprazole (Mopral° ou autre) est une alternative raisonnable, bien que son évaluation soit incomplète. Il est parfois à l’origine d’effets indésirables bénins, voire de fractures à long terme. »

       La revue ajoute : 

« En présence de facteurs de risque d’effets indésirables digestifs graves liés aux AINS, surtout chez les patients de plus de 65 ans, le misoprostol a une efficacité démontrée, mais il a des effets indésirables fréquents et requiert 4 prises par jours. En cas d’effets indésirables du misoprostol ou de fréquence des prises mal acceptés, l’oméprazole  est une alternative » 

Source : « Anti-inflammatoires non stéroïdiens : avec un antiulcéreux dans certains cas. Toujours limiter la dose et la durée de prise des AINS » Rev Prescrire 2011 ; 31 (331) : 364-368.

Au sujet précisément de l’Artotec® dans un antécédent article daté de 2001, se basant sur 3 publications, la revue jugeait l’Artotec® comme suit :

« En somme, le rapport bénéfices / risques de l’association à doses fixes diclofénac + misoprostol n’est pas meilleur que celui de la prise de diclofénac non associé et d’oméprazole. Le nouveau dosage d’Artotec® (ndlr : 75 mg / 200µg) ne vient pas changer la donne » Source : « Diclofénac + misoprostol » Rev Prescrire Mars 2001 ; 21 (215) : 189.

  

L’avis du pharmacien (plutôt de deux pharmaciens) :

        Au sujet du principe même de l’association à dose fixe de diclofénac et misoprostol

-  Le fait que le misoprostol requiert 4 prises par jour pose un problème d’inadéquation des posologies (plus précisément des ½ vies) avec le diclofénac en particulier dans le cas de l’Artotec® 75 ? Rappelez-vous le cas de l’association à dose fixe de tremadol et paracétamol .

- Si l’efficacité préventive du misoprostol est tout à fait démontrée elle reste modeste.

- L’intérêt du misoprostol semble plus accru chez les patients de plus de 65 ans, ce qui réduit fortement la cible potentielle de ce médicament en particulier dans un pays comme le Maroc

- Peut-on imaginer ou proposer une association à dose fixe d’oméprazole et d’un AINS ? Théoriquement c’est possible à condition de choisir un AINS qui présente un profil pharmacocinétique proche de celui de l’oméprazole. Au premier abord on peut penser au piroxicam, avec une posologie moyenne recommandée de 20 mg en dose unique par jour cela parait concevable … A vos études Messieurs     

         Au sujet de l’effet abortif de l’Artotec®

36 à 48 heures après la prise orale d’un progestatif (mifépristone), une prise de 400 µg de misoprostol (Gymiso® 200 µg) provoque une interruption de grossesse.  

« Le misoprostol entraîne des contractions des fibres musculaires lisses du myomètre et un relâchement du col utérin. Les propriétés utérotoniques du misoprostol devraient faciliter l'ouverture du col utérin et l'expulsion de débris intra-utérins. ». Source RCP de la spécialité Gymiso® 200 µg mis à jour du 26/09/2011 consulté le 01/03/2012

Le RCP de la spécialité Artotec® 50 mg, mis à jour du 25/10/2011 consulté le 01/03/2012, rapporte : « En clinique, il n'existe pas actuellement de données pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif du misoprostol lorsqu'il est administré pendant la grossesse dans le cadre d'une prescription par voie orale. Cependant, quelques cas de grossesses exposées dans le cadre d'une automédication à visée abortive (voie orale et/ou vaginale) évoquent un effet délétère du misoprostol utilisé dans ces conditions : anomalies des membres, de la mobilité fœtale et des paires crâniennes (hypomimie, anomalies de la succion, de la déglutition et des mouvements oculaires). A ce jour, la possibilité d'un risque malformatif n'est pas à exclure. »

Le problème de l’automédication à visée abortive est d’emblée posé dans le RCP même de l’Artotec®, à ce sujet des questions méritent d’être posées :

       -  L’information au sujet de l’effet abortif de l’Artotec® est-elle correctement faite auprès du corps médical ? Ou se limite-t-on à vanter les mérites  de ce médicament.  

       - Dans le contexte marocain caractérisé d’une part par la profusion de l’automédication et des conseils sauvages et d’autre part par l’ambiguïté de la pratique médicale de l’IVG, la disponibilité d’une telle spécialité dans les rayons de nos officines, n’est-elle pas susceptible de favoriser la pratique d’avortements hors contrôle médical ?

       - Il est entendu que le sujet ici n’est pas d’être pour ou contre l’avortement, l’idée est que si IVG il y a elle doit être réalisée  sous contrôle médical strict afin de garantir le maximum de sécurité pour la femme et le minimum de décence par rapport à sa souffrance. L’avortement, le fameux curetage, n’est jamais une partie de plaisir !

       - Enfin un maximum de conscience professionnelle (ou simplement humaine) est requis à ce sujet de la part des médecins et surtout de la part des officinaux, afin d’éviter les automédications sauvages à visée abortive car elles mettent en danger la santé de la femme.             

 

Conclusion générale :

         A la lecture de ce texte si vous pensez avoir appris quelque chose nouveau, sachez que vous n’êtes pas le seul, nous aussi. Ce travail est un amalgame entre d’une part un ensemble de données qu’on ne connaissait pas et qu’on a essayé d’appréhender et d’autre part d’une multitude de questions qui se sont imposées à nous et qui restent encore posées.

Ce travail qui, avouons- le, nous a donné du fil à retordre, a été rédigé  suite à une remarque faite par   un ami médecin, (qui se reconnaîtra,) à propos d’une augmentation préoccupante du mésusage de l’Artotec°en tant qu’abortif. Avouons aussi, tant qu’on y est, que la motivation réelle de ce travail n’a pas été un quelconque « amour de la science », il faut être réellement masochiste pour se casser la tête pendant près de 3 semaines à vouloir comprendre ces satanées prostaglandines, non la réalité est plus terre à terre : il s’agit simplement de défendre le patient, parfois contre lui-même, et d’être à l’aise, question de maîtrise,  lors de la délivrance d’un produit qui peut paraitre comme un simple AINS ; en somme mériter de bien remplir notre tiroir-caisse (comme tout le monde) tout en apportant une réelle plus-value à la communauté, ça c’est tout simplement l’esprit PHARAMSTER.

  

Rédigé en étroite collaboration avec Dr Mouna, Dr en pharmacie.              

 

Autres sources :

1 - Jean-Yves JOUZEAU, Mikaël DAOUPHARS, Alexandre BENANI, Patrick NETTER « Pharmacologie et classification des inhibiteurs de la cyclooxygénase» Gastroenterol Clin Biol 2004;28:C7-C17. Lien fichier pdf de 11 pages téléchargeable au : http://www.chups.jussieu.fr/polys/certifopt/saule_coxib/theme/Jouzeau.pdf

2 – Un site belge vivement conseillé : Humains.be            

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Published by Amster - dans MEDICAMENT
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commentaires

Janna 11/06/2015 21:12

This was extremely interesting. My 14 year old son is taking Artotec- you didn't mention anything about children. I would be curious to know if you found anything in your research regarding kids. Thanks, Jan'a

Amster 12/06/2015 21:22

Sorry I have no precise information to contact you regarding pediatric use of ARTOTEC
Sorry yet

Bayali 20/03/2012 22:55


je tiens à remercier l auteur de ce travail , vraiment c Impecc, je lis avc impatience et toujours vos publications ,continuer , vous faites vraiment honneur à notre profession. BRavo Bravo et
Merci pour ces informations enrichissante.

passant 13/03/2012 11:09


J'aimerais dire que vous exercez sans doute dans une grande ville et depuis longtemps,et que votre clientele et du genre "civilisé",meme vos confreres voisins me semble ne vous font pas de
"tours",c'est pourquoi (lhamdoullah) vous avez toujours cette soif envers la science,que vous aimez partager avec vos lecteurs.


Mais si vous exerciez(laquadarallah) dans d'autres conditions,le cas aujourd'hui de la plupart des pharmaciens,on n'aurait pas pu avoir ce formidable blog,merci!

passant 07/03/2012 13:14


Extraordinaire!on admire vivement vos efforts!votre excellent travail nous apprend beaucoup de choses,vous etes un exemple de la formation continue,bien que votre haut niveau n'a rien a voir avec
celui d'un simple pharmacien d'officine!merci!

Amster 07/03/2012 19:56



Merci pour vos encouragements, en
réalité il n’y a ni bas ni haut niveau, ce sont simplement les exigences de notre métier,  au bon sens du terme, qui l’impose.


Il faut savoir qu’en tant que
méditerranéens du sud, le farniente est pour nous une quasi religion et s’il n’y avait pas cette satanée contrainte : celle « d’honorer le contrat moral qui nous lie au patient »
qui permet de justifier pleinement chaque Dirham qui tombe dans notre caisse, on s’en serait franchement passé, comme tout le monde.   



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