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29 juin 2011 3 29 /06 /juin /2011 21:40

LECTURE OFFICINALE

D R O S P I R É N O N E

 JASMINE®, YASMIN®, YAZ®

& RISQUES DE TRHOMBOSE VEINEUSES

 

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Rappels déontologiques :

- Note importante pour les patients : cet article est une discussion professionnelle, ne pas changer ni arrêter votre traitement sans l’avis de votre médecin, ce dernier connaît parfaitement votre cas. Par ailleurs les données scientifiques sont en perpétuelle évolution, il se peut que votre médecin traitant puisse se baser sur des données dont nous ne disposons pas. Ne jamais se fier à Internet pour prendre des décisions médicales ou thérapeutiques, les risques d’erreurs sont énormes avec de sérieuses conséquences.

- L’erreur est inhérente à l’exercice de la réflexion qui ne peut être considérée comme la négation l’avis de l’autre. C’est un exercice libre et libéral à la fois. Loin de nous tout côté « donneur de leçons », sur PHARAMSTER on considère que ne nous détenons pas de vérité absolue, loin de là, toutes les analyses présentées ici sont rédigées de bonne foi en fonction des données scientifiques dont nous disposons. Face à toute imprécision, erreur ou omission éventuels, PHARAMSTER reste ouvert à toute remarque, critique ou rectification dans l’intérêt de tous et surtout dans l’intérêt du patient qui reste le cœur de notre métier à tous.

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          Les contraceptifs oraux Yasmin® (au Maroc Jasmine® PPM 100,00 DH) et Yaz®, sont largement utilisés à travers le monde. La spécialité Yaz® vient en ce mois de juin 2011 d’être commercialisée au Maroc (au prix 141,80 DH) elle ne diffère de Jasmine que par la quantité d’éthinylestradiol utilisée 0,020 mg (contre 0,030 mg pour Jasmin®).

Fabriqué par le même laboratoire, Bayer, ces deux spécialités se positionnent au niveau pharmaco-marketing comme le meilleur moyen pour combattre les symptômes prémenstruels tout en réduisant les effets secondaires tels que la prise de poids par rétention d’eau.

          Deux études, l’une britannique et l’autre américaine, toutes deux publiées dans le même numéro du British Medical Journal (BMJ) d’avril 2011, évoquent un risque accru de thromboses veineuses avec les contraceptifs oraux combinés (COC) a base de drospirénone par rapport aux contraceptifs classiques  à base de levonorgestrel. Nous vous proposons de suite une lecture officinale de ces deux études (deux études au prix d’une, c’est le mois de soldes à PHARAMSTER), suivie de la réaction officielle du laboratoire Bayer, ainsi que d’autres acteurs de scène, puis d’une filiation chimique et pharmacologique de la drospérinone afin de la située par rapport autres contraceptifs oraux, et on finira par une discussion générale, le fameux « Avis du pharmacien ».          

D’emblé deux textes importants à consulter sur ce même blog (cliquer pour visualiser) :

La balance estroprogestative & Classification des pilules contraceptives  

Pour faciliter leurs consultations régulières nous les avons mis à votre disposition dans la rubrique « Texte Integral » à droite de votre écran.

 

I - LECTURE OFFICINALE :

   Etude britannique et néo-zélandaise : 

Source : Parkin L, Sharples K et al. Risk of venous thromboembolism in users of oral contraceptives containing drospirenone or levonorgestrel: nested case-control study based on UK General Practice Research Database. BMJ. 2011 Apr

Note sur les auteurs : c’est une équipe néo-zélandaise du département de médecine préventive et sociale, Dunedin School of Medicine, University of Otago, New Zealand

O b j e c t i f  :

             Evaluer le risque de thrombo-embolie veineuse idiopathique non mortelle chez les utilisatrices actuelles d'un contraceptif oral combiné contenant de la drospirénone, par rapport aux utilisateurs actuels de préparations contenant du lévonorgestrel

M é t h o d e  : 

             Cette étude cas-témoin est basée sur les données de la UK General Practice Research Database (GPRD) [base de données britannique sur la recherche en pratique générale] qui est un système offrant des rapports à l'aide des dossiers électroniques de santé avec pour objectif de faciliter le travail des chercheurs scientifiques et des décideurs. Site officiel : gprd.com  

Rappel : Une étude cas témoin est une étude qui consiste simplement à sélectionner  un groupe de personnes atteintes d’une maladie (cas) et un groupe de personnes indemnes de cette maladie, (témoins) et à comparer leur niveau d’exposition à un ou plusieurs facteurs de risque.

. Les femmes prisent en compte étaient :  

- âgées de 15-44 ans

- sans facteurs de risque majeur de maladie thromboembolique veineuse

- prenant un contraceptif oral contenant 30 mg d'œstrogène en association avec la drospirénone ou le lévonorgestrel

. La période étudiée s’étalait entre mai 2002 et Septembre 2009. Soit 7 ans et 4 mois
. Les intervalles de confiance étaient de 95%

R é s u l t a t s  :

- 61 cas de maladie thromboembolique veineuse idiopathique et 215 contrôles appariés ont été identifiés.

- Dans l'analyse cas-témoins, l'utilisation de la contraception avec la drospirénone était associée à un risque trois fois plus élevé de maladie thromboembolique veineuse idiopathique non-mortelle par rapport à l'utilisation de lévonorgestrel, l'odds ratio ajusté pour l'indice de masse corporelle était de 3,3 (intervalle de confiance 95%).

- Le taux brut d'incidence a été

 - de 23,0 (intervalle de confiance 95% de 13,4 à 36,9) pour 100.000  femmes par année d'utilisation avec la drospirénone

- et 9,1 (6,6 à 12,2) pour 100.000  femmes par année d'utilisation chez les utilisatrices de contraceptifs oraux à base de lévonorgestrel.

Autrement dit : selon cette étude les femmes qui utilisent les pilules contraceptives contenant l’hormone de synthèse drospirénone auraient 3 fois plus de risque de souffrir d’une formation de caillots sanguins dans les veines que celles utilisant une pilule contraceptive de vieille génération contenant le levonorgestrel.  

C o n c l u s i o n   d e s   a u t e u r s  :

             Ces résultats appuient les arguments, de plus en plus nombreux, qui démontrent que la prise des contraceptifs oraux combinés contenant de la drospirénone est corrélée à un risque élevé de thromboembolie veineuse par rapport aux formulations contenant du lévonorgestrel.

  

    Etude américaine :

Source : Jick SS, Hernandez RK. Risk of non-fatal venous thromboembolism in women using oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel: case-control study using United States claims data. BMJ. 2011 Apr 21;342:d2151. doi: 10.1136/bmj.d2151.

N o t e  s u r  l e s  a u t e u r s : c’est une équipe du Boston Collaborative Drug Surveillance Program rattaché à la Boston University School of Medicine, Lexington. Site officiel bcdsp.net . Il s’agit d’une des institutions pionnières en pharmacovigilance à l’échelle internationale puisqu’ils ont démarrer leur programme en 1966, oui vous avez bien lu : il y a 45 ans qu’ils ont commencé la surveillance épidémiologique pour quantifier les effets indésirables potentiels des médicaments … qui a dit qu’on été en retard ?        

Objectif est le même que l’étude britannique

M é t h o d e : 

- Il s’agit d’une étude cas témoin cohorte basée sur des données provenant de PharMetrics, une société américaine qui recueille des informations sur les indemnités versées par les régimes de soin.

Rappel : Une étude cohorte est une étude qui consiste à observer dans le temps 2 groupes de personnes,  l’un exposé à un facteur de risque et l’autre non,  mais tous deux indemnes d’une certaine maladie et de comparer la survenue de cette maladie dans chacun des groupes

- L'étude englobait toutes les femmes âgées de 15 à 44 ans qui ont reçu un contraceptif oral contenant soit drospirénone ou le lévonorgestrel après 1 Janvier 2002.

R é s u l t a t s  :

Cette étude a montré que le risque de thrombose veineuse est 2,3 fois plus élevé chez les femmes utilisant un contraceptif a base drospirénone par rapport à celles qui utilisent le levonorgestrel. Le taux d’incidence est de 30,8 et 12,5 cas par 100 000 femmes par année d’utilisation respectivement.

Dans les deux cas, ce risque est significatif même en considérant d’autres facteurs de risque comme l’âge, le poids (indice de masse corporelle) et le tabagisme

C o n c l u s i o n  d e s  a u t e u r s  :

          Le risque de thromboembolie veineuse non mortelles chez les utilisatrices de contraceptifs oraux contenant de la drospirénone semble être environ deux fois celui des utilisatrices de contraceptifs oraux contenant du lévonorgestrel, même en prenant en compte les autres facteurs.

II - AVIS & RÉACTIONS

      La réaction du fabricant Bayer :

Sitôt les études publiées, le groupe Bayer à travers sa filiale au Canada a contesté les conclusions de ces études via un communiqué daté du 26 mai 2011 intitulé « Innocuité des contraceptifs hormonaux combinés (YAZ®, YASMIN®) » (cliquer pour visualiser)

Selon ce communiqué « Les résultats de ces études prospectives ne correspondent pas aux nombreuses données issues des études cliniques et de pharmacovigilance sur Yasmin® et Yaz®. Les plans de toutes ces études comportaient de grandes lacunes méthodologiques importantes, ce qui soulève d’importantes questions quant à la validité des conclusions tirées par les auteurs» Sic. Selon le fabricant, l’utilisation de Yasmin et de Yaz n'est pas plus risquée que les autres contraceptifs oraux qui, eux aussi, augmentent les risques de caillots sanguins.

       Avis de la revue Prescrire

Au sujet de la drospirènone un avis est paru dans le numéro de septembre 2010, se basant entre autre sur deux études fondamentales, toutes deux de financement public (crédibilité …) :

- Une étude cohorte danoise de 2009 : Lidegaard Ø et coll. « Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism : national follow-up study » BMJ 2009 ; 339 :b2890doi :10.1136/bmj.b2890.

- Une étude cas/témoin hollandaise de 2009 : Van Hylckama Vlieg A et coll. « The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type : results of the MEGA case-control study » BMJ 2009 ;339 :b2921doi :10.1136/bmj.b2921. 

Conclusion de la rédaction de la revue : « Chez les femmes sans risque particulier de thrombose et qui souhaitent une contraception orale estroprogestative, la balance bénéfices-risques des associations à base de drospirénone n'est pas la plus favorable. Mieux vaut s'en tenir à des associations d' éthinylestradiol et de lévonorgestrel ou de noréthistérone, avec lesquelles le risque de thromboses veineuses est plus faible qu'avec les autres progestatifs. »

Source : Rédaction Prescrire « Drospirénone : un risque élevé de thromboses veineuses » Rev Prescrire 2010 ; 30 (323) : 673-675

La remarque de l’apothicaire :

Il faut bien noter que ce problème de thromboses veineuses liées à la drospirènone a été soulevé déjà en 2002 (prés de 9 ans déjà) par un groupement de médecins généralistes hollandais dans un article remarquable paru la même année dans le BMJ, où ils s’opposaient clairement à la prescription de ce genre de contraceptifs. 

Source : Tony Sheldon « Dutch GPs warned against new contraceptive pill » BMJ. 2002 April 13; 324(7342): 869. (Cliquer sur le titre pour visualiser, c’est fort instructif) 

      Autres réactions :

Selon Martin Winckler, médecin et auteur français, à la base, et chercheur invité au Centre de Recherches en éthique à l'Université de Montréal : 

Source consultée : entre autre le site Agora Santé (cliquer pour visualiser) 

- « La drospirénone, aurait un léger effet diurétique afin de contrer la rétention d’eau chez certaines utilisatrices. Or, cela ferait augmenter le taux de potassium dans l'organisme, ce qui pourrait causer des problèmes de santé. »

- « Ce qui est inadmissible, c’est qu’on propose une pilule avec un ajout purement cosmétique pour prévenir la rétention d’eau, sans intérêt d’un point de vue contraceptif, et qu’on accroît du même coup le risque de thrombose chez les jeunes femmes », ajoute encore Martin Winckler.

- « Une jeune femme ne devrait pas choisir cette pilule nouvelle génération pour une première prescription, car nous manquons de recul pour évaluer ses effets. Le risque de thrombose est à son maximum lors des deux premières années d’utilisation. Aussi bien opter pour des anovulants de vieille génération pour ne pas courir de risque inutile », affirme-t-il.

 

Avant de vous proposer, en toute humilité, notre propre avis en toute indépendance il nous est apparu fondamental de situer la drospirénone dans la panoplie des contraceptifs estroprogestatifs oraux  

III - Filiation chimique de la drospirénone :

Source de base : un travail remarquable du site pharmacorama

La formule chimique de la drospirénone ressemble à celle de la canrénone, métabolite actif de la spironolactone (Aldactone®, Aldactazide®) et antagoniste de l'aldostérone

  11-06-20-LO-drospirenone-2-copie.jpg

Les propriétés pharmacologiques de la drospirénone sont les suivantes :

- effet progestatif comme la progestérone

- effet antiandrogène mais beaucoup plus faible que celui de la cyprotérone

- effet antialdostérone (antiminéralocorticoïde), mais moindre que celui de la spironolactone.

IV - Filiation pharmacologique de la drospirénone :

Comme vous le savez l'effet contraceptif des estroprogestatifs est obtenu :

- par inhibition de l'ovulation en freinant la sécrétion des FSH par les estrogènes et de LH par les progestatifs, ce qui empêche le développement du follicule. L'arrêt de la prise de l'estroprogestatif provoque une chute de l'imprégnation hormonale, partiellement responsable de la menstruation.

- par modification du développement de la muqueuse utérine rendue impropre à la nidation.

- par modification de la glaire cervicale rendue impropre à la pénétration des spermatozoïdes (effet progestatif)

Pour pouvoir apprécier réellement toutes les subtilités de cette pharmacodynamie, nous vous invitons vivement à consulter notre page dans la rubrique « Texte intégral » intitulée « La balance oestroprogestative », c’est une présentation croisée des effets des oestrogènes et des progestatifs.       

Par ailleurs nous vous proposons une classification des pilules contraceptive que nous avons établie en 2005, publiée dans une revue médicale marocaine. Sans prétendre être exhaustive ce tableau mis à jour, permet de se situer relativement facilement : Classification des pilules contraceptives.       

L’objet de cette filiation est de répondre à la question fondamentale suivante : ou peut-on situer les pilules combinées à base de drospirénone dans la panoplie des contraceptifs estroprogestatifs oraux ? Pour ce faire, même s’il est de plus en plus difficile de proposer une classification cohérente de pilules, on rappellera les points suivants :   

La contraception combinée commune comporte toujours l'association : 

- d'un estrogène, pratiquement c’est toujours l’éthinylestradiol et  

- d'un progestatif soit en quantités constantes ce sont les pilules monophasiques, soit en quantités différentes au cours du cycle.

Les paramètres sur lesquels vont agir les laboratoires sont globalement les suivants :

- La quantité d’éthinylestradiol et de progestatif : l’objectif étant de trouver les quantités minimales efficaces (Indice de Pearl), afin de réduire le plus possible les effets secondaires œstrogéniques.

Ainsi de 15 à 40 microgrammes d’éthinylestradiol on parle de pilules minidosées. A 50 microgrammes ce sont des pilules normodosées ou de première génération.   

Au sujet toujours des la quantité de principe actif : pour tenter de « coller » au cycle naturel de la femme on a proposer de varier les quantités en deux phases ce sont les pilules biphasiques (cas Adepal, Pheva ) ou en 3 phases successives ce sont les triphasiques

- La qualité du progestatif : 

L’objectif c’est d’avoir un effet progestatif contraceptif marquant avec le minimum d’effets secondaire en particulier les effets androgènes qui sont plus marqués dans les progestatifs de 1ère que dans ceux 2ème génération

Les progestatifs de synthèse dont les effets androgènes sont les plus faibles sont progestatifs de 3ème génération. Ils inhibent l'ovulation, essentiellement par action antigonadotrope.  

Pour se faire une idée exacte de l’état des lieux, sans vous encombré de la chimie des progestatifs (qui est passionnante mais qui nécessite elle seule tout un article) on vous propose un petit tableau tout simple où on vous a classé les progestatifs utilisés en contraception par génération : 

Source facultative: http://www.kup.at/kup/pdf/MenoSH3-2002-CH-5.pdf

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LES DERIVES DE LA TESTOSTERONE

  Estranes

1ère  Génération : Noréthistérone  - Triella - Milligynon

2ème Génération : Lévonorgestrel  - Adepal - Minidril - Trigynon - Trinordiol - Microval

Gonanes

2ème Génération : Norgestrel - Stederil

3ème Génération : Désogestrel - Microdiol - Mercilon - Gracial - Cerazette

3ème Génération : Gestodéne - Moneva - Minulet - Trimunlet - Phaeva

LES DERIVES DE LA SPIRONOLACTONE

Drospirénone - Yasmin - Jasmine - Yaz

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D’un simple coup d’œil on réalise que la dropirénone, avec ses effets progestatifs démontrés ne provient ni de la progestérone ni de la testostérone, mais d’un antihypertenseur diurétique épargneur potassique : la spironolactone (Aldactone, Aldactazine en association). De facto elle devient inclassable.

 

V - L’avis du pharmacien :

            L’évolution de la formulation des pilules contraceptives est réellement passionnante, le premier objectif de ces formulations est le blocage de l’ovulation (les canadiens utilisent souvent le terme, tout à fait descriptif, d’« anovulant » pour désigner les contraceptifs oraux combinés). Pour ce faire on passe par le blocage (effet feedback négatif) de la FSH par les estrogènes et de LH par les progestatifs. On aurait pu utilisé les hormones naturelles, mais leur effet ne serait pas fiable pour une contraception efficace. On est obligé de passer par des molécules de synthèse.     

Pour l’œstrogène une seule molécule s’impose, quasi incontournable, c’est l’éthinylestradiol. Ce qui est incroyable dans le développement des pilules c’est qu’on n’a jamais pu se passer de cette molécule alors que l’essentiel des effets secondaires des contraceptifs oraux combinés provient de … l’œstrogène.

A défaut de faire évoluer l’œstrogène les grandes firmes pharmaceutiques ce sont rabattues sur le progestatif. Et là … comme disent les arabes « hadith oula haraj* »    

* parles ... sans contraintes            

Le rapprochement entre la molécule de testostérone et de progestérone étant remarquable, l’idée de produire des progestatifs hautement efficaces à partir de la testostérone devient presque évidente.

11 06 20 Progesterone Vs Testosterone

On a donc produit la série des progestatifs de synthèse en apportant plusieurs modifications. Et cela a très bien marché, la preuve : la majorité écrasante de vos pilules provient de la testostérone.

11-06-20-LO-drospirenone-Principales-modifications-de-la-t.jpgLe problème c’est que …l’origine de ces molécules (leur pedigree) va les rattraper à travers des effets androgéniques marqués. Plusieurs substitutions (bricolage chimique de haut vole) on été réalisées avec pour objectif déclaré la réduction de ces effets secondaire aboutissant in finé à une classification par génération dans laquelle, en théorie, on a de moins en moins d’effets androgéniques.

Avec le temps ce concept, dominé par le hollandais Organon, (si nos informations sont bonnes) va montrer ses limites.

L’attaque frontale va venir du géant allemand Bayer, qui au lieu de passer par la testostérone va utiliser un métabolite de la spironolactone pour mettre au point son nec le plus ultra, avec la drospirènone. En filigrane on comprend mieux la réaction épidermique du collectif de médecins hollandais en 2002 qu’on vous a rapporté (…) « Dutch GPs warned against new contraceptive pill ».

Sauf que, comme dirait Pierre Bellemare, les « choses » n’allaient pas en resté là, car  indépendamment de ces querelles germano-néerlandaises sur fond du marché gigantesque et ultra rentable des contraceptifs, un effet secondaire s’est  retrouvé au cœur de cette bataille, les thromboses veineuses liées au progestatif qui certes existaient dans les progestatifs dérivés de la testostérone, mais qui se retrouvent largement amplifiés avec le dérivé de spironolactone de Bayer, j’ai nommé la drospirènone, comme le prouve un faisceau de preuves de plus en plus incontestables. Alors que la bataille se faisait autour de la réduction de l’effet androgénique, la mise sur le marché de la drospirénone a replacé les thoromboses veineuses au cœur du débat.    

 

         La plus part des études comparent la drospirènone par rapport au lévonorgestrel, de facto le profile des effets secondaires de ce dernier se retrouve clairement plus favorable que celui de la drospirènone.

Vous l’avez certainement oublié, mais ce fameux lévonorgestrel n’est autre que le progestatif de notre Kinat Alhilal nationale (Minidril, Microgynon) ; absolument et qui du haut de ses 8,80 DH (pour le Microgynon) et 9,05 DH (pour le Minidril) se retrouve complètement en phase avec les recommandations d’une revue internationale comme la Revue Prescrire.

Oui cette pilule connue de toutes les familles marocaines, distribuée gratuitement aux plus démunis dans les centres de santé les plus pauvres, qui a largement contribué la « Transition démographique au Maroc » (Cliquer sur le titre), qui du fait de son prix même et de sa grande disponibilité est délaissée par le gynécologues à la « mode » prescrivant des pilules pour des considérations cosmétiques comme avait dit Martin Winckler , se retrouve tout à fait d’actualité, sa fiabilité incontestable (Indice de Pearl à 0,10) et le recul qu’on a avec son utilisation nous permettent de dire que pour moins de 10,00 DH nous avons un bijou ! Mieux encore, le choix qui a été fait par les cadres du ministère de la santé, il y a plus de dix ans, de faire la promotion de cette formulation s’avère judicieux à plus d’un titre :

- Rapport qualité prix imbattable

- Efficacité optimale

- Sécurité à long court, tout à fait acceptable.

C’est comme aurai pu dire le camarade Fidel Castro (qui castre bien la liberté de son peuple) : c’est la revanche des femmes prolétaires !   

La question qui fâche est la suivante, dans un pays comme le Maroc a-t-on réellement besoin de pilules qui coûtent 100,00 et au-delà, avec un rapport bénéfice/risque/prix discutable et ce à l’échelle internationale ?

Du haut de notre hamster, on ne se permettra pas de répondre à cette question, on préfère en toute humilité laisser à tout un chacun, en fonction de ses convictions intimes et de son intégrité intellectuelle, la responsabilité de ses prescriptions.   

De quoi je me mêle ?

Ah ! on aurait tant voulu et tant souhaité que ce genre de débats courageux prime dans nos congrès. Malheureusement, on reste sur des réunions plus mondaines que réellement instructives, dominées par des « formations » distillées et taillées sur mesure par les départements marketing des laboratoires, qui de toute façon ne trouvent, face eux, aucun contrepoids positif ni force de proposition ni capacité d’analyse. Dommage qu’avec un bac plus 7 minimum on se retrouve acculer au rôle de «délivreur de médicaments » sans avis critique ni analyse rationnelle.          

La contraception hormonale féminine, par sa complexité, par sa finesse, est un art en soi. Ce travail aussi compliqué soit-il a été pour nous un réel plaisir, car malgré les difficultés du début il aura été une occasion en or de remettre à plat une bonne partie de se qu’on croyait connaître et qui ne l’était pas vraiment (...).

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