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7 juillet 2010 3 07 /07 /juillet /2010 20:32

S Y N T H È S E

LE LOSARTAN & LES SARTANS  

 

Suite à la mise sur le marché marocain TANZAAR®, une 4e copie de losartan COZAAR® un antihypertenseur antagoniste de l’angiotensine II, nous vous présentons une synthèse au sujet du losartan par rapport aux autres aux autres antihypertenseurs et par rapport aux sartans.

A - L’offre de LOSARTAN sur le marché marocain

 

Un tableau pour se situer :

L’offre de LOSARTAN sur le marché marocain

SPECIALITE

LABO.

50 mg

Boite 14 CP

50 mg

Boite 15 CP

50 mg

Boite 28 CP

100 mg

Boite 28 CP

50 mg

Boite 30 CP

COZAAR

MSD

125.00 DH

8.92 / CP

 

247.00 DH

8.82 / CP

370.00 DH

13.21/ CP

 

ANGINIB

PHI

102.00 DH

7.28 / CP

 

192.00 DH

6.85 / CP

 

 

LACINE

NOVO

PHARMA

 

91.00 DH

6.06 / CP

 

 

177.30 DH

5.91 / CP

PREZAR

BOTTU

45.00 DH

3.21 / CP

 

85.00 DH

3.03 / CP

 

 

TANZAAR

AFRIC PHAR

42.00 DH

3.00 / CP

 

81.00 DH

2.89 / CP

153.00

5.46 / CP

 

 

Source partielle : DOCTINEWS, n°23, page 36, juin 2010

NB 1 : Par rapport à notre source, nous avons juste ajouté la dernière spécialité TANZAAR et le prix par CP. Ces informations sont  donc rendues publiques par DOCTINEWS y compris le nom des laboratoires.

NB 2 : les prix mentionnés sont susceptibles d’être modifiés (en principe tirés vers le bas), la validité de ce tableau est donc limitée dans le temps.

NB 3 : Le prix n’est qu’un paramètre parmi d’autres pour le choix par un prescripteur d’un produit donné        

 

L’avis du pharmacien sauf erreur de notre part :

L’erreur est inhérente à l’exercice de la réflexion qui ne peut être considérée comme la négation l’avis de l’autre. C’est un exercice libre et libéral à la fois.

     - Au-delà des différences importantes de prix que tout un chacun est libre d’apprécier ou non (du simple au triple quand même !),

     - Au-delà du fait que certains produits se présentant comme « génériques » ou comme « copies à prix accessible » ont des prix relativement élevés (le double des PPM les moins chers),

Cette offre se caractérise par la présence de boites petits models de 14 et 15 CP et des boites grands models de 28 et 30 CP. Nous considérons qu’une harmonisation des présentations dictée par l’administration de tutelle est fortement souhaitable pour une meilleure lisibilité des prix, autrement dit il vaut mieux s’aligner sur les présentations de la molécule princeps (COZAAR) pour épargner au corps médical de perdre son temps dans des petits calculs d’apothicaire.

Plus généralement, et quelque soit la DCI, la multiplicité des présentations « sous remplies » ou « sur remplies » favorise l’opacité des prix. Il est du ressort de l’administration de tutelle, et particulièrement dans un petit marché caractérisé par la faiblesse de la consommation, de réguler les gammes dans l’intérêt de nos patients et pour la pérennité de nos systèmes d’assurance maladie embryonnaires.        

 

B - L’hypertension artérielle (HTA) expliquée à nos patients :

Pour s’attaquer au losartan on est obliger de passer par la compréhension de la pression artérielle (façon pharhamster bien sur). Nous profitons de cet article pour vous présenter notre façon d’expliquer l’HTA à nos patients au quotidien : 

       La pression artérielle n’est autre que la pression qu’exerce le sang sur la paroi des artères. Plus simplement, c’est comme une eau qui passe dans un tuyau et qui exerce une pression sur le tuyau, en perçant le tuyau, l’eau gicle sous l’effet de cette pression.

       Dans le corps humain le contrôle de cette pression est fondamental, car contrairement au tuyau, les artères et les veines ne sont pas à 100% étanches, elles sont en fait le siège d’échanges, fondamentaux pour la vie, entre le sang et les divers tissus  (eau, oxygène, CO2, micronutriments …). Et l’un des paramètres de base régulant ces échanges n’est autre que la pression artérielle.   

       Mais on n’a pas fini encore avec cette histoire de tuyaux (là, c’est sur, on va finir plombier), car pour faire passer l’eau dans la tuyauterie on a besoin d’une pompe (ou une source d’énergie cinétique), dans le corps humain c’est le cœur. Sauf que la pompe hydraulique de l’être humain a une spécificité : elle donne un courant discontinu, c’est la fameuse onomatopée [boum – boum … boum – boum] qui correspond d’abord à une contraction du cœur générant au niveau de la circulation une pression haute (la systolique) suivit d’un relâchement de cette même pompe générant cette fois-ci au niveau de la circulation une pression basse (la diastolique).

      A partir de là, comment peut-on agir sur la pression artérielle ? la réponse est théoriquement simple : en agissant sur les divers paramètres :

- En réduisant le volume du contenu càd le sang : c’est le cas des diurétiques

- En dilatatant le contenant càd la paroi artérielle :

- En modulant le rythme de notre fameuse pompe, le cœur, générant ainsi une circulation sanguine avec beaucoup moins d’à-coups.

Les divers thérapeutiques antihypertensives vont agirent avec plus ou moins de prédilection sur l’un des paramètres ci-dessus cités  

Mais au niveau physiologique la pression artérielle est contrôlée en fait par :
              - le système adrénergique (noradrénaline), responsable d'une diminution de l'activité sympathique en jouant sur les récepteurs bêta1 et alpha1 (très schématiquement : cela correspond respectivement au niveau périphérique à des vasoconstrictions et à des vasodilatations).
               - le système rénine-angiotensine-aldostérone : l'angiotensine provoquant une vasoconstriction artériolaire et une sécrétion d'aldostérone, l'aldostérone provoquant une augmentation de la volémie, la rénine permettant le passage de l'angiotensinogène à l'angiotensine I.

 

C - Situation du losartan dans l’arsenal des thérapeutiques de l’HTA :

 

     - La thérapeutique non médicamenteuse : 

La première thérapeutique de l’HTA n’est autre que les règles hygiéno-diététiques qu’on retrouvent ici comme pour la majorité des pathologies. Le médicament constitue en fait une nécessité de moindre mal dont la prescription est objectivée par la balance [bénéfice <> risque]. La première solution en terme de santé ne devrait pas être le médicament, mais une prise de conscience de la nécessité d’un changement profond de nos attitudes vis-à-vis des comportements à risque. Cela implique :          

               - La suppression du tabac et  des situations de sur stress.
               - Une alimentation saine adapté : restriction sodée modérée, une consommation suffisante de calcium.

               - En cas d’obésité un régime hypocalorique : la seule réduction du poids entraîne une diminution sensible de sa pression artérielle, réduction de l'apport alimentaire en cholestérol et en lipides saturés (pour diminuer l'incidence des complications de l'artériosclérose).
               - Une activité physique régulière: dans les limites des possibilités cardiovasculaires de chaque malade, pour maintenir un équilibre pondéral satisfaisant, mais également pour faire baisser la pression artérielle. Ainsi, préférer les exercices de type isotonique (course modérée, nage) aux exercices de type isométrique (soulèvement de poids par ex.) qui augmentent la pression artérielle.

    - Liste des  thérapeutiques médicamenteuses les plus utilisées de l’HTA :

 

1 - Les diurétiques :

Diurétiques ils provoquent une baisse de la volémie et du débit cardiaque, une vasodilatation artériolaire et ont un effet natriurétique. Ils comportent : 

          - Hyokalémiants de l'anse type furosémide (LASILIX ou autre) et hyokalémiants thiazidiques type hydrochlorothiazide (ESIDREX seul et dans de nombreuses associations)          

          - Hyperkalémiants type spironolactone (ALDACTONE) amiloride (MODURETIC)

2 - les médicaments à impact adrénergique

          - alpha-bloquants : prazosine (MINIPRESS) provoquent une vasodilatation artériolaire par inhibition de l'action des catécholamines (la noradrénaline endogène) par action sur les récepteurs alpha1. Remarque on trouve dans cette famille des molécules avec des indications urologiques.  

          - beta-bloquants : propranolol (AVLOCARIL ou autre) : ils bloquent les effets sympathiques sur le cœur, réduisant le débit cardiaque et abaissant la pression artérielle

          - Antihypertenseurs centraux : méthyldopa (ALDOMET) ce sont essentiellement des agonistes des récepteurs alpha. La stimulation des récepteurs alpha2 au niveau des centres vasomoteurs du cerveau réduit l'effet sympathique et par conséquent la pression artérielle par vasodilation.

 3 – Inhibiteurs calciques :

Type nifépidine (ADALATE) :  ils modifient l'entrée du calcium dans les cellules en bloquant les canaux calciques lents, entraînant ainsi une vasodilatation. Leur effet inotrope négatif limite leur indication en cas d'insuffisance cardiaque.
4 - Inhibiteurs de l'enzyme de conversion

Type captopril (LOPRIL) il inhibent la synthèse de l’angiotensine II (un puissant vasoconstricteur) diminuant ainsi les résistances périphériques, retardent la dégradation de la bradykinine (un puissant vasodilatateur), altèrent la synthèse des prostaglandines, modifient l'activité du système nerveux adrénergiques et augmentent l'activité rénine-plasmatique. Ils peuvent entraîner une toux irrésistible.

5 - Antagonistes de l'angiotensine II

Type losartan (COZAAR ou autre), le losartan est le premier des antagonistes des récepteurs AT1 de structure non polypeptidique, actifs par voie buccale. D’autres molécules de la même famille chimique, appelée communément les SARTANS, vont lui emboîter le pas par la suite.   

6 · Enfin, il y a les diverses associations synergiques : Elles sont utilisées en seconde intention après un échec thérapeutique en monothérapie :

    &

Diurétiques     

Bêta-bloquants

Diurétiques                                            

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion

Inhibiteurs de l’enzyme de conversion  

Inhibiteurs calciques

Inhibiteurs calciques                              

Bêta-bloquants

Antagonistes de l'angiotensine II           

Diurétiques

 

 

Au final, l’objectif de cette liste c’est de pouvoir situer le losartan dans la panoplie des thérapeutiques de l’HTA. Ainsi le losartan et tous les autres sartans constituent une des dernières familles chimiques d’antihypertenseurs développés.  

 

D – La pharmacodynamie du losartan : 

      Pour bien situer le mécanisme d’action du losartan et des autres sartans on est obligé de rappeler le système rénine-angiotensine-aldostérone. Pour se faire, on vous propose cette fiche faite maison :

SYSTEME RENINE ANGIOTENSINE 

Pour plus d’informations sur ce système nous invitons à lire cet article : Système rénine-angiotensine-aldostérone

 

Les sartans se fixent de façon sélective aux récepteurs AT1 présents particulièrement au niveau du cœur et du rein, se traduisant par un blocage des effets de l'angiotensine II.

A travers le schéma ci-dessus on comprend que les sartans vont agir à un étage plus précis que les inhibiteurs de l’enzyme de conversion.

- le losartan est métabolisé dans l'organisme en un métabolite 10 à 40 fois plus actif que lui à poids égal.

- Une des caractéristiques des sartans est l’absence d'effet rebond à l'arrêt du traitement. Cela implique une plus grande sécurité. Après l’arrêt du losartan, le taux d’angiotensine II revient aux valeurs initiales dans les trois jours.

- Le losartan n’a pas d’effet agoniste ou inhibiteur sur d’autres récepteurs hormonaux ou sur les canaux ioniques d’où une minoration des effets secondaires par rapports aux IEC

- le losartan n’a pas eu d’effets cliniquement significatifs sur la fréquence cardiaque.

 

Mais on ne peut pas parler de la pharmacodynamie du losartan sans citer quelques études célèbres à son sujet présentées ici de façon très résumée :

Etude LIFE en 2002  Losartan vs Atenolol :

Source : Dahlöf B et coll. : “ Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE) : a randomised trial against atenolol.” Lancet 2002; 359: 995-1003

      - Il s’agit d’une étude multicentrique internationale destinée à déterminer si chez l’hypertendu à risque présentant une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), un traitement par le losartan, est supérieur en terme de morbi-mortalité cardiovasculaire à la prise en charge classique par béta-bloqueur.
     - 9193 patients hypertendus, âgés de 55 à 80 ans, ont été inclus dans cet essai randomisé en double aveugle. Pour participer à l’étude, les patients devaient présenter une HTA confirmée

     - Cette étude a montré l’efficacité clinique du losartan, avec un avantage du losartan par rapport à l’atenolol en terme d’effets secondaires cardiovasculaires. En plus d’un avantage tangible chez les diabétiques  avec une diminution du risque d’événements cardiovasculaires défavorables de 24,5 %, de mort de cause vasculaire de 37 % et de mortalité globale de 39 %.

ETUDE RENAAL

Source : Brenner BM, Cooper ME, de Zeeuw D, Keane WF, Mitch WE, Parving HH, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med 2001 ; 345 : 861-9.

     - L’objectif de cette étude de 2001 était de démontrer l’effet néphroprotecteur du losartan au-delà des bénéfices du contrôle tensionnel seul.  

     - Sur 1513 patients diabétiques hypertendus ou non et au terme de 3 années d'étude, les auteurs rapportent une baisse de 28% de l'evolution vers l'insuffisance rénale et de 25% du risque de doublement de la créatininémie.

    -Cette étude a démontré l'efficacité des sartans en néphroprotection avec diminution du risque d'apparition d'une insuffisnace rénale terminale

ETUDE ELITE I  &  ELITE II : LE LOSARTAN VS CAPTOPRIL

L’objectif ces 2 études est fort intéressant car elles comparent  un agoniste récepteurs de l’angiotensine II avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion  

ELITE 1 : Pitt B, Segal R, Martinez F, et al. Randomised trial of losartan versus captopril in patients over 65 with heart failure (ELITE). Lancet 1997 ; 349 : 747-752.

ELITE 2 : Pitt B, Poole-Wilson P, Segal R, et al. Effect of losartan compared with captopril on mortality in patients with symptomatic heart failure : randomised trial – the losartan heart failure survival study ELITE II. Lancet 2000 ; 355 : 1582-1587.

       - ELITE I C’est une étude de 48 semaines menée chez 722 patients atteints d’insuffisance cardiaque, il n’a pas été observé de différence entre les patients traités par le losartan et ceux traités par le captopril pour le critère principal de modification à long terme de la fonction rénale.

       - La réduction du risque de mortalité avec le losartan par rapport au captopril, observée dans l’étude ELITE I, n’a pas été confirmée dans l’étude ELITE II ultérieure.

     -Dans les deux études cliniques contrôlées contre comparateur actif (et non contre placebo) menées chez des patients atteints d’insuffisance cardiaque, la tolérance du losartan a été supérieure à celle du captopril, en tenant compte de l’incidence des arrêts du traitement en raison d’événements indésirables et la fréquence significativement plus faible de toux. Ce qui se qui en cohérence avec la sélectivité du losartan vis-à-vis des récepteurs AT1 

 

Au final les indications du losartan selon le RCP du COZAAR mis à jour 28/08/2009 sont :

         - Traitement de l'hypertension artérielle essentielle chez les adultes et les enfants et adolescents âgés de 6 à 18 ans.

         - Traitement de l'atteinte rénale chez les patients adultes diabétiques de type 2, hypertendus, avec protéinurie ≥ 0,5 g/jour, dans le cadre d'un traitement antihypertenseur.

         - Traitement de l'insuffisance cardiaque chronique (chez les patients de 60 ans et plus), lorsque le traitement par inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) est inadapté en raison d'une intolérance (en particulier, la toux) ou d'une contre-indication. Le losartan ne doit pas être utilisé en traitement de relais chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque, stabilisés par un IEC.

          - Réduction du risque d'accident vasculaire cérébral chez les patients adultes hypertendus présentant une hypertrophie ventriculaire gauche à l'électrocardiogramme

 Avec très peu de contre-indications : l’insuffisance hépatique sévère et la grossesse 2e et 3e trimestre 

Des effets secondaires prévisibles : les plus fréquents (entre 1 et 10 % des cas) on note : des étourdissements, vertiges, asthénie/fatigue, hypotension, hypoglycémie, hyperkaliémie

 

Discussion :

Dans un article (Rev. Precrire Décembre 2007/Tome 27, N°290, page 888) la Revue Prescrire explique que : les recherches concernant les antagonistes le l’angiotensine II ont commencé dans les années 1970 pour aboutir au début des années 1990 avec le losartan     

Dans un autre article (Rev. Precrire Mars 2008/Tome 28, N°293, page 199) la revue énumère 5 classes d’antihypertenseurs de première ligne [les diurétiques, les bêtabloquants, les inhibiteurs calciques, les inhibiteurs de l’enzyme de conversion et les sartans ]. Chez les patients hypertendus sans diabète ni complications cardiovasculaire la revue préconise

    - Les règles hygiéno-diététique

    - En cas d’échec la revue préconise d’abords des diurétiques

L’avis du pharmacien 

Les sartans constituent une réelle avancé dans les thérapeutiques antihypertensives. Et au vu des données actuelles du marché marocain le rapport [Bénéfice thérapeutique >< Prix] est largement en leur faveur pour les raison suivantes :

              - Pas d’impact sur la kaliémie

              - Pas d’effet rebond en cas d’arrêt brutal

              -  Avantage démontré en cas de diabète et/ou d’affection vasculaire associée

Nous pensons de bonne foi que le losratan devrait faire parti, en toute logique, des outils thérapeutiques des médecins généralistes qui ne le prescrivent pas par méconnaissance des développements actuels.       

     

E – Filiation chimique du losartan  (On y arrive !)

C’est un véritable plaisir que de vous présenter ce paragraphe, en effet le losartan a une très belle structure chimique (presque aussi belle que celle des benzodiazépines) :

  LOSARTAN.jpg

La dénomination scientifique du losartan est la suivante : 2-Butyl-4-chloro-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)[1,1'-biphenyl]-4-yl]methyl]-1H-imidazole-5-methanol sous forme généralement de sel monopotassique

Remarquez cette magnifique structure bipényle substituée par un noyau tétrazole : c’est la strucrure de base de la plus part des sartans.

Cette structure présente en plus   une stéréoisomérie conformationnelle.

 « Les stéréoisomères conformationnels constituent les différentes représentations spatiales d'une même configuration. Il ne s'agit pas d'espèces chimiques isolables, le passage d'une conformation à l'autre s'effectuant par rotation autour de liaisons simples. Certains composés d'intérêt thérapeutique peuvent toutefois se révéler davantage actifs sous l'une ou l'autre de leurs conformations. »

Et là, on va aller encore plus loin en vous montrant une image exceptionnelle montrant l’interaction entre le losartan et le récepteur AT1. Cela montre de façon géniale l’intérêt primordial de cette structure biphénile

interaction-du-losartan-au-niveau-du-recepteur-AT1.jpg

Pour finir, ci-après un tableau comparatif des diverses molécules on remarquera que le telmisartan se caractérise par le remplacement du noyau tétrazole par un groupement carboxyl, cela dit, ils ont tous globalement des propriétés similaires à celles du losartan. Il s’agit de produits « me too » (moi aussi), dont le principal objectif est de partager le marché du losartan à travers des substitutions chimiques (du bricolage chimique) sans touché à l’ossature biphényl. On retrouve dans cette liste : Le candésartan ATACAND®, le valsartan TAREG®, l'olmésartan OLMETEC®, le telmisartan MICRADIS® et l'irbésartan APROVEL®

LES SARTANS

 

POST-SCRIPTUM du 24/07/2010

Lire aussi un nouvel article à ce sujet : LES SARTANS DE NOUVEAUX RISQUES SE PRECISENT  

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Published by Amster - dans MEDICAMENT
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commentaires

Arsalan 11/03/2017 16:43

Top Top Top merci.

Bocquet Alain 13/07/2010 11:46



Bonjour à vous,


Avant tout permettez-moi de vous féliciter pour votre travail, vos analyses souvents pertinentes, votre indépendance, votre goût de l'objectivité....c'est assez rare de nos jours pour le
souligner...sourire.


Permettez-moi de réagir à votre récente analyse concernant la classe des sartans et plus particulièrement le losartan et formes génériques.


Si effectivement les sartans sont venus "ajouter un plus" à la référence que sont les IEC (efficacité sur chiffres, nombreuses preuves cliniques, recul nécessaire, protection rénale, patient
diabétique)....à savoir l'intolérance à l'IEC...et principalement la fameuse toux sèche.


Cette intolérance si elle existe bien...on parle de 20% maximum des patients sous IEC..donc 1 patient/5....il faut bien reconnaître que pour le reste...les sartans ont bien peu de preuves
cliniques, morbi/mortalité et tout dernièrement de récentes études présentant des complications un peu inattendues et à surveiller (telmisartan, olmésartan).


Alors pourquoi ce succès précipité des sartans dans le monde ?


Simple...le fameux lobby des multinationales...qui devaient rapidement "remplacer" la perte des brevets des IEC (énalapril, captopril, lisinopril,...) par autre chose...et ce très
rapidement...d'où la poussée marketing..prescrire plus cher pour moins de preuves cliniques et une efficacité sur les chiffres certainement pas supérieure....d'où la rapide arrivée des sartans
sous forme d'associations.


Seul argument....la tolérance avec la toux (20% !).


Voilà donc une magnifique démonstration marketing qui a fait le succès des Cozaar, Aprovel, Diovane (Tareg), Atacand, Micardis, Olmetec....


C'est simple...plus rien de réellement nouveau en hypertension depuis 10 ans..d'où les nombreuses associations...bidons...des multinationales...pour prolonger leurs brevets ou
croissances...valsartan/amlodipine, périndopril/amlodipine.


De grands groupes abandonnent toutes recherches dans le domaine cardio-vasculaire...faute de moléules innovantes.


Rappel : la seule indication des sartans....HTA et insuffisace cardiaque , patient diabétique ....en cas d'intolérance à l'IEC (voir recommandations belges et françaises...).


Selon les chiffres ventes IMS Maroc, les IEC et sartans sont en pleine croissance...donc les médecins (cardiologues !, généralistes ?) en prescrivent...


Petite remarque gentille : au Maroc : Tareg (valsartan) et CoTareg (association).


 


Confraternellement vôtre....et bonnes vacances !


 



Amster 13/07/2010 14:05


Je tiens à vous remercier pour la qualité de votre commentaire et de vos arguments. Votre commentaire vient à point nommé pour remettre de l’objectivité dans cet article, en effet on est
intellectuellement séduit par le mécanisme d’action et la chimie des sartans. Cela dit entre un mécanisme d’action aussi remarquable soit-il et des effets pharmacologiquement éprouvés et une
sécurité étayée par la pharmacovigilance il y a une longue distance qu’il ne faut pas raccourcir. L’exemple sinistre des COX2 (inhibiteurs de la cyclooxygénase II) qui continu encore en est le
parfait exemple. Vous avez donc absolument raison … Vous avez mentionné « de récentes études présentant des complications un peu inattendues et à surveiller (telmisartan, olmésartan) », il s’agit
en effet d’une meta-analyse tout à fait sérieuse publiée en ce mois de juillet 2010 dans The Lancet Oncology [Volume 11, Issue 7, Pages 627 - 636, July 2010] indiquant qu’avec ces deux molécules il
y a une augmentation du risque de cancer, certes très faiblement mais d'une manière statistiquement significative. Cette étude fera l’objet d’une «Lecture officinale » sur ce blog incessamment.
Pour le COTAREG vous avez bien sur raison et on le corrigera rapidement, c’est une erreur qu’on classera avec les erreurs d’arbitrage de la coupe du monde de football (flagrantes et absurdes).
Merci pour votre bonne lecture et votre vigilance. C’est grâce à un lectorat de grande qualité que ce blog trouve toute sa raison d’être Merci


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