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  LA BALANCE OESTROPROGETATIVE

Dr AMSTER

 

LES ESTROGENES

LES EFFETS PHYSIOLOGIQUES

Les progestatifs

Action sexuelle

¨ Développement des caractères sexuels à la puberté. Ils empêchent l'involution des caractères sexuels à l'état adulte. 

¨ Sur l'utérus : ils entraînent une multiplication cellulaire intense de l'endomètre [d’ou une augmentation du risque éventuel de cancer de l'utérus si utilisés seul ], ainsi qu'une prolifération des cellules du myomètre avec augmentation de leur contractilité

¨ Sur le col utérin : ils entraînent la sécrétion d'une glaire cervicale abondante et filante qui favorise la pénétration des spermatozoïdes dans l'utérus.

¨ Sur le vagin : ils maintiennent la trophicité de la muqueuse et son hydratation tandis que les cellules superficielles deviennent éosinophiles et se desquament.

¨ Sur l'hypophyse : l'estradiol freine la libération de gonadoréline (GnRH) et de FSH

Actions métaboliques

¨ Activité anabolisante protéique qui demeure beaucoup plus faible que celle des androgènes, mais qui n'est cependant pas négligeable. L'association d'estrogènes avec de très faibles doses d'androgènes favoriserait la croissance.

¨ Ils s'opposent à l'ostéoporose

¨ Les estrogènes endogènes naturels [Estriol, Estradiol, Estrone] réduisent la fréquence des accidents cardiovasculaires, coronaropathies et infarctus du myocarde, chez la femme avant la ménopause. Ils modifient la concentration sérique de certains facteurs de la coagulation : ils diminuent celle du fibrinogène, facteur procoagulant, mais aussi celle de l'anti-thrombine et de la protéine S, facteurs anticoagulants.

¨Les estrogènes de synthèse  comme l’ethinylestradiol (utilisé dans les contraceptifs) et  diéthylstilbestrol et le fosfestrol ( utilisés dans les cancer de la prostate)  favorisent l'augmentation du risque d'accidents trombo-emboliques surtout par voie buccale et à dose élevée. En injectable ou en transdermique il n’y a pas de premier passage hépatique.

La prise d'un estrogène de synthèse par voie buccale entraîne, lors de son premier passage hépatique, une forte stimulation de la synthèse d'angiotensinogène, de facteurs procoagulants, de lipides à effet athérogène

NB : L'estriol, l'hydroxyestrone et le promestriène (Colpotrophine®) utilisés localement n’ont pas d’effets systémiques notables. Ils sont utilisés pour leur effet trophique vaginal.

Action progestative : La fonction essentielle de la progestérone est la préparation de l'utérus à la nidation puis maintient de la gestation.

¨ Au niveau de l’utérus : elle entraîne un arrêt des mitoses provoquées par les estrogènes dans l’endomètre et l'apparition d'un aspect sécrétoire, dit « de dentelle utérine ». Au niveau du myomètre, elle a une action antagoniste vis-à-vis des estrogènes se traduisant par une diminution de la contractilité utérine.

¨ Au niveau du col utérin, elle supprime la glaire cervicale induite par les estrogènes.

¨ Au niveau des trompes, elle pourrait ralentir le transit de l’œuf.

¨ Au niveau des seins, elle agit en synergie avec les estrogènes et les hormones hypophysaires pour induire le développement des acini et inhiber (après une stimulation transitoire) les mitoses épithéliales provoquées par les estrogènes.

¨ Sur l'hypophyse elle inhibe la sécrétion des gonadostimulines hypophysaires, mais les progestatifs de synthèse sont beaucoup plus efficaces qu'elle

Action androgéne et anti-androgéne : La progestérone a une très faible activité anti-androgéne (en présence de testostérone) et androgéne qui peut être mise en évidence à doses très élevées.

Action anti-estrogène : La progestérone accélère le catabolisme de l'estradiol Implantation du blastocyte : La progestérone paraît jouer un rôle essentiel dans la différenciation et l'implantation du blastocyte. Sa déficience pourrait être à l'origine de certaines stérilités.

Autres effets :

¨ Effet hyperthermisant responsable de l'augmentation de la température d'environ 0,5° au cours de la deuxième partie du cycle menstruel.

¨ Une action anti-minéralocorticoïde en inhibant les récepteurs à l'aldostérone,

¨ Une action sédative en potentialisant l'effet du GABA sur le canal GABAA.

¨ Probablement une action stimulante de la synthèse de myéline.

Cas des Progestatifs de synthèse : Ils ont tous des effets lutéomimétiques.

Pourtant ils ne doivent pas être prescrits comme progestatifs car ils n'ont pas les mêmes propriétés progestatives que la progestérone naturelle et peuvent avoir, en outre, des effets androgènes plus ou moins marquants ( cas des progestatifs de 1ère et 2ème génération) ou anti-androgènes (cyprotérone Diane® Androcure®) et certains ont des effets anti-estrogènes (Médroxyprogestérone anticancereux ).

Les progestatifs de synthèse n'ayant pas de propriétés androgènes sont les progestatifs de 3ème génération. Ils inhibent l'ovulation, essentiellement par action antigonadotrope. Ils diminuent la migration des spermatozoïdes dans la glaire cervicale. Ils sont utilisés comme contraceptifs.

LES ESTROGENES

UTILISATIONS

Les progestatifs

¨ Les déficiences de sécrétion ovarienne à l'adolescence ou à l'âge adulte et après la ménopause.

¨ Les troubles de la ménopause, l'estradiol est prescrit pour tenter de réduire la progression de l'ostéoporose et les accidents cardiovasculaires et pour maintenir une trophicité vaginale normale. Comme les estrogènes utilisés seuls entraînent une hyperplasie endométriale et une augmentation du risque de cancer de l'utérus, on leur associe pratiquement toujours, au moins pendant une partie du cycle menstruel, un progestatif, par exemple la médroxyprogestérone.

¨ Les ménorragies. et métrorragies incoercibles d'origine fonctionnelle [PRÉMARIN®]

¨Troubles trophiques vulvo-vaginaux. L'estriol, l'hydroxyestrone et le promestriène [COLPOTROPHINE* ]  ont une spécificité d'action vaginale prédominante, en particulier lorsqu'ils sont appliqués localement.

¨ Cancer de la prostate : le diéthylstilbestrol et le fosfestrol, sont utilisés uniquement dans le traitement du cancer de la prostate.

¨ La contraception : L'éthinylestradiol peut être utilisé pour traiter une déficience estrogénique, mais il est surtout l'estrogène de synthèse qu’on associe aux progestatifs dans la plupart des contraceptifs oraux.

Progestérone UTROGESTAN*, TOCOGESTAN* Inj,  PROGESTÉRONE-RETARD* Inj

¨ Insuffisance de sa sécrétion (saignements utérins, dysménorrhées, confirmée par des dosages hormonaux), y compris au cours de la grossesse.

¨ Traitement substitutif après la ménopause.

NB : La dydrogestérone [DUPHASTON* Cp] se différencie chimiquement de la progestérone par l'existence d'une double liaison supplémentaire. Ses propriétés sont proches de celles de la progestérone mais chez la femme enceinte il semble préférable d'utiliser la progestérone naturelle

Progestatifs de synthèse ont quatre indications principales :

¨ L'insuffisance lutéale en absence de grossesse, notamment celle de la préménopause, et dans le traitement de l'endométriose et de certaines hémorragies fonctionnelles [COLPRONE* Cp LUTÉNYL* Cp PRIMOLUT-NOR* SURGESTONE* Cp 

¨ La contraception où ils sont prescrits seuls ou le plus souvent associés à l'éthinylestradiol. cf. : « classification des contraceptifs oraux »

¨ Le traitement de certaines tumeurs du sein et de l'endomètre [médroxyprogestérone, mégestrol].

¨ Contraception en preménopose [ PRIMOLUT-NOR*]

NB : La cyprotérone outre son action progestative a un effet anti-androgène et anti-gonadotrope et anti-estrogène. A forte dose, elle est utilisée, dans traitement palliatif du cancer de la prostate [ANDROCUR* Cp], alors qu’à faible dose elle est utilisée traitement de l'acné chez la femme [DIANE* Cp  en association avec l’éthinylestradiol ]

LES ESTROGENES

EFFETS INDESIRABLES

Les progestatifs

Les estrogènes endogènes naturels [Estriol, Estradiol, Estrone] : Exemple Premarin®

La plupart des incidents sévères sont essentiellement observés avec les estrogènes de synthèse. Incidents qui, par prudence, peuvent imposer une  interruption du traitement.  Par contre on a des incidents mineurs mais plus fréquents n'empêchant pas habituellement la poursuite du traitement après adaptation des doses et de la séquence tel :

¨ Saignements intermenstruels devant faire rechercher une pathologie sous- jacente

¨ Signes d' hyperestrogénie : tension mammaire.

Les estrogènes de synthèse :  Cas de l’éthinylestradiol

      * Incidents fréquents mais mineurs n'empêchant pas habituellement la poursuite du traitement   : Nausées, céphalées banales, prise de poids ; tension mammaire ; irritabilité, dépression ; modification de la libido ; jambes lourdes ; saignements intermenstruels ; oligoménorrhée, aménorrhée ; candidoses vaginales ; chloasma  

       *Incidents relativement rares mais sévères devant faire interrompre le traitement :

- Céphalées importantes et inhabituelles, migraines, vertiges, modification de la vision

- Mastodynie sévère, mastopathie bénigne, galactorrhée

- Hypertension artérielle, coronaropathies.

- Accidents thromboemboliques artériels (en particulier infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral).

- Accidents thromboemboliques veineux (phlébite, embolie pulmonaire).

- Hyperlipidémies (hypertriglycéridémie et / ou hypercholestérolémie), diabète.

- Exacerbation d'une comitialité.

- Adénome hépatique, ictères cholestatiques.

        * Rarement   : Acné, séborrhée, hypertrichose, lithiase biliaire (augmentation du risque). Aménorrhées post- thérapeutiques en cas de cycles artificiels.

 

Les progestatifs de synthèse ne doivent pas être utilisés pendant la grossesse car, outre leurs propriétés lutéomimétiques, plusieurs d'entre eux ont

¨ Des effets de type androgène ou de type estrogène (cyprotérone), pouvant perturber le développement sexuel de l'enfant.

¨ Des irrégularités du cycle menstruel,

¨ Des saignements intermenstruels,

¨ De l'acné et une augmentation de la pilosité avec ceux qui ont des propriétés androgènes.

 

 
Conclusions

Au niveau des effets physiologiques

¨ Alors que les estrogènes augmentent la multiplication des cellules de l’endomètre et  la contractilité des cellules du myomètre et la glaire cervicale, les progestatifs ont un effet inverse

¨ Si les estrogènes permettent de maintenir la trophicité de la muqueuse vaginale les progestatifs permettent, dans l’endomètre, l'apparition d'un aspect sécrétoire  « dentelle utérine » ainsi que la différenciation et l'implantation du blastocyte

¨ Il apparaît en fait une complémentarité d’action au niveau physiologique entre estrogènes et progestatifs. Les 1ers vont par leur action durant les 14 premiers jours du cycle préparer la muqueuse utérine à l’action des progestatifs qui vont « finaliser » et « stabiliser » ces transformations au cours de phase lutéinique préparant l’utérus à la nidation

A noter que l’ovulation se faisant grâce à l’action conjointe du FSH et du LH au 14ème jour du cycle ces hormones sont elles mêmes soumises au retro-contrôle des estrogènes et des progestatifs. L’équilibre estro-progestatif est donc nécessaire au bon fonctionnement de l’appareil génital féminin.

¨ Estrogènes et progestatifs inhibent la sécrétion des gonadostimulines hypophysaires

¨ Au niveau métabolique les estrogènes s'opposent à l'ostéoporose, les progestatifs quant à eux sont hyperthermisants, anti-minéralocorticoïdes et sédatifs.

¨ Si les estrogènes naturels réduisent la fréquence des accidents cardiovasculaires, les estrogènes de  synthèse ont  un effet inverse

¨ Si la progestérone possède une très faibles actions androgéne, anti-androgéne et anti-estrogène, avec les progestatifs de  synthèse ces effets sont grandement accentués d’ou leur contre-indication en cas de grossesse.

 

Au niveau de l’utilisation

¨ Si les estrogènes naturels trouvent leurs utilisation dans leurs déficit de sécrétion, certaines ménorragies et métrorragies, ainsi que dans les troubles de la ménopause en association avec les progestatifs. les estrogènes de  synthèse, eux, seront utilisés dans les troubles trophiques vulvo-vaginaux, cancer de la prostate et surtout dans la contraception.

¨ Si la progestérone  naturelle est utilisée aussi en cas d’insuffisance de sa sécrétion y compris au cours de la grossesse, les progestatifs de  synthèse seront utilisées en cas d'insuffisance lutéale en absence de grossesse, dans certaines tumeurs du sein et de l'endomètre et surtout dans la contraception seul ou associés aux estrogènes.

¨ L’association des progestatifs aux estrogènes dans le traitement des troubles de la ménopause permet de réduire les effets secondaires des estrogènes notamment ceux liés à l’augmentation des risques de cancer de l'utérus

¨ Les progestatifs et estrogènes de synthèse  ont des effets pharmacodynamiques plus importants que les molécules naturelles mais ont aussi des effets secondaires beaucoup plus accentués. Ne pas confondre l’origine  de ces  produits paraît fondamental.   

 

Au niveau des effets indésirables

¨ Les molécules naturelles ont des effets indésirables de loin moins importants que ceux de synthèse

¨ Les estrogènes de synthèse donnent beaucoup plus d’effets secondaires que les progestatifs. 

 

Dr AMSTER

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