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Traitements des douleurs chroniques

nouvelles pistes de recherche



Sources :

- D. FIELDS Douleur chronique les nouveaux coupables Pour la Science* N°389, pages 50-57 Mars 2010. * Pour la science est l’édition française de la revue américaine Scientific American  
- J. Poirier, Abrégé d’histologie, pages 105, 106, 108 & 109, ed Masson

 Douleur chronique 1

Suite du préambule : LECTURE OFFICINALE : TRAITEMENTS DES DOULEURS CHRONIQUES

I - Physiopathologie simplifiée de la douleur : comment se déclenche la douleur ?

 

              Après une lésion douloureuse, les nerfs sensoriels (1 sur le schéma), responsables de la détection des stimuli douloureux, transportent les signaux du site de la douleur, en passant par les ganglions de la racine dorsale, jusqu’à la corne dorsale de la moelle épinière.

Chaque neurone des ganglions des racines dorsales envoie une branche périphérique de son axone vers l'extérieur pour surveiller une région distante du corps, tandis qu'une branche centrale pénètre dans la moelle épinière pour entrer au contact d'un neurone relayant les impulsions vers le deuxième relais du circuit de la douleur, une chaîne de neurones de la moelle épinière


En effet à l’intérieur de la moelle épinière, ces fibres nerveuses sensorielles périphériques transmettent leurs messages à des neurones spécialisés dans la transmission de la douleur, neurones spinaux nociceptifs , qui transportent ces signaux le long de la moelle épinière (2) vers le deuxième relais, le thalamus puis finalement vers le cortex cérébral (3). La douleur est alors perçue

 Douleur chronique 2

Importance de la glie :
           Un autre élément d’une importance capitale dans ce circuit de la douleur entre en jeu, en effet les  neurones sont entourés d’astrocytes et de cellules microgliales, des cellules de soutien qui les protègent et leur délivrent des nutriments. L’ensemble de ces cellules appelé la glie surveille et régule aussi l’activité neuronale en produisant si besoin est des facteurs qui participent à la signalisation neuronale. Cette glie dont le rôle est relativement complexe va avoir une importance fondamentale dans la douleur chronique comme on le verra dans la deuxième partie.     

Douleur-chronique-3.jpg

Pour contrecarrer la douleur aigue :
On est amené classiquement à interrompre le flux d'informations en un point quelconque de ce circuit

        - Au niveau périphérique sur le site même de la douleur : C’est le cas des  anesthésiques locaux, comme la novocaïne, que les chirurgiens dentistes utilisent pour anesthésier l'extrémité des axones aux alentours du site d'injection, ce qui empêche les cellules d'émettre des influx nerveux

        - Au niveau du deuxième relais : à hauteur de la moelle épinière   C’est le cas de la péridurale, qui est utilisée pour supprimer les douleurs pendant un accouchement. On bloque en effet les influx douloureux au deuxième relais du circuit, à l'endroit où les faisceaux d'axones des ganglions des racines dorsales pénètrent dans la moelle épinière pour se connecter aux neurones spinaux. Ce blocage laisse la mère consciente, mais rend l'accouchement indolore.
C’est le cas aussi de l’anesthésie loco-régionale. Une injection de morphine agit au même niveau, réduit la transmission des signaux douloureux par les neurones spinaux, mais laisse le sujet conscient.

         - Au niveau central :

C’est le cas des anesthésiques généraux, utilisés dans les interventions chirurgicales, qui perturbent le traitement de l'information dans le cortex cérébral.
C'est la cas aussi du paracétamol qui va agire principalement en inhibant la cyclo-oxygénase 3 cérébrale. 
  

Les antidouleurs endogènes et la douleur chronique :

          L'organisme synthétise naturellement des substances analgésiques : les endorphines qui agissent aux mêmes niveaux du circuit de la douleur.
Ainsi, les endorphines, mais aussi les émotions, et diverses hormones, peuvent modifier la perception de la douleur en modulant la transmission des messages le long du circuit de la douleur.
Par ailleurs, de nombreux mécanismes et molécules susceptibles de modifier le flux des molécules à travers les canaux ioniques des cellules nerveuses contribuent à réguler ou à inhiber la sensibilité des nerfs eux-mêmes.
Par contre, lorsqu'on se blesse, ces facteurs peuvent réduire le contrôle qu'ils exercent sur les décharges neuronales, facilitant ainsi la transmission des signaux douloureux.
Malheureusement cet état désinhibé dure parfois trop longtemps. Les cellules des ganglions de la racine dorsale restent hypersensibilisées, ce qui provoque des décharges de messages nociceptifs, même en l'absence de stimulus extérieur.

Il s'a
git de la cause principale des douleurs neuropathiques. L'augmentation de la sensibilité neuronale entraîne des sensations anormales de picotements, de brûlure, de fourmillements et d'engourdissement (la paresthésie). Le seuil de la douleur peut être atteint alors au moindre contact.

 

 

II - La douleur chronique : Rôle des cellules gliales


         
Les travaux visant à comprendre comment les neurones du circuit de la douleur deviennent hypersensibles lorsqu'on se blesse se sont longtemps concentrés sur les dérèglements neuronaux
Mais diverses équipes ont aussi révélé que les neurones ne sont pas les seules cellules à répondre aux blessures et à libérer des substances stimulant la sensibilité neuronale
Les cellules gliales sont dix fois plus nombreuses que les neurones dans le cerveau et la moelle épinière. Elles n'envoient pas de signaux nerveux, mais modulent les décharges électriques des neurones proches. Elles assurent l'équilibre chimique autour des neurones : non seulement elles fournissent l'énergie indispensable à la survie des neurones, mais elles récupèrent aussi les neurotransmetteurs qu'ils libèrent lorsqu'ils transmettent un signal à un neurone voisin

         Lorsque les neurones sont lésés, les cellules gliales libèrent des facteurs de croissance qui stimulent la sur- vie et la réparation des neurones, ainsi que des molécules qui activent les cellules du système immunitaire chargées de combattre une éventuelle infection et d'accélérer la guérison. Et pourtant, des résultats récents montrent qu'au-delà de ses effets bénéfiques, la glie peut aussi prolonger l'état de sensibilisation des neurones et surveiller les propriétés physiologiques des neurones nociceptifs

         Une panoplie de détecteurs permet aux cellules gliales de surveiller l'activité électrique des circuits neuronaux dans tout le corps et le cerveau, et de répondre aux modifications physiologiques.
Après une lésion
nerveuse on a montré que les astrocytes participent au déclenchement de la douleur chronique.

         Synthétisées essentiellement par les cellules gliales en réponse aux lésions neuronales les cytokines sont une classe importante de molécules qui vont engendrer les phénomènes inflammatoires poste lésionnel. En outre Elles rendent hypersensible les terminaisons nerveuses  
Quand les cytokines sont libérées par les cellules gliales dans la moelle épinière, en réponse aux signaux des neurones nociceptifs, elles diffusent vers les fibres nerveuses adjacentes pour les rendre elles aussi hypersensibles. Les cellules gliales sont alors très réactives et libèrent encore plus de facteurs sensibilisants et de cytokines. Mais au lieu de soulager la douleur, elles la prolongent.
Dès lors, la douleur peut provenir de fibres nerveuses de la moelle épinière qui ne sont pas directement concernées.

         L’activation des cellules gliales après une blessure est un élément essentiel en vue de la guérison. Toutefois, si elles sont trop intenses ou durent trop longtemps, il en résulte une douleur chronique que rien ne peut enrayer.      
Douleur chronique 4
 

Schéma :
1 - Activation des cellules gliales par la décharge intense de neurotransmetteurs émis par un neurone sensoriel
2 - Devenant ainsi très réactives les cellules gliales absorbent moins de neurotransmetteurs et commencent à produire des molécules qui stabilisent et réparent les neurones.
3 - La détresse neuronale déclanche aussi la libération de cytokines par les cellules gliales ce qui produit une inflammation en vu d’une guérison mais qui augmente aussi l’hypersensibilité des neurones.   

 Pour plus d'information sur les Cytokines nous vous invitons à consulter simplement l'article suivant sur Wikipedia : link 

III - Les traitements futurs de la douleur chronique :

            Par le passé, tous les traitements de la douleur chronique visaient à atténuer l’activité des neurones alors que la douleur ne peut disparaître si les cellules gliales continuent de sensibiliser les cellules nerveuses.
L’objectif, dés lors, est de cibler les cellules gliales dysfonctionnelles qui sont la source de la douleur neuropathique, en les empêchant d’émettre les molécules qui entretiennent l’inflammation.

Les molécules proposées :

  - La propentofylline : elle supprime chez l’animal l’activation des astrocytes
  - La minocycline : elle empêche les neurones et les cellules gliales de fabriquer des cytokines inflammatoires et du monoxyde d’azote, et réduit aussi la migration des cellules microgliales cers les lésions. Ce médicament pourrait prévenir l’hyperactivation des cellules gliales.
  - La naloxone : (utilisé dans le traitement des dépendances aux opiacés) bloque aussi la réponse des cellules gliales à l’activation des récepteurs Toll-like (RTL) sensiblent aux signaux de détresse envoyés les neurones. On a montré chez le rat que la naloxone permet de faire régresser les douleurs neuropathiques installées de longues dates.
   - Le cannabis : certaines substances présentent dans ce produit reproduisent les effets de substances analogues produites naturellement dans le cerveau les endocannabinoïdes, qui régulent la transmission des signaux neuronaux.   
Cependant, il existe deux types de récepteurs aux endocannabinoïdes dans le cerveau et le système nerveux : les récepteurs CB1 et CB2. L'activation des récepteurs CB2 soulage la douleur, tandis que l'activation des récepteurs CB1 déclenche les effets psychoactifs du cannabis. Les récepteurs CB2 ne sont pas seulement présents sur les neurones, ils le sont aussi sur les cellules gliales. Lorsque les endocannabinoïdes se lient sur les récepteurs CB2 des cellules microgliales, ces dernières réduisent leur signalisation inflammatoire.
De récentes études ont montré que lorsque la douleur chronique se développe, le nombre de récepteurs CB2 sur les cellules microgliales augmente. Signe que les cellules essayent vaillamment de capturer plus d'endocannabinoïdes dans leur environnement pour soulager la douleur.
A l’heure actuelle, divers laboratoires pharmaceutiques travaillent sur l’identification d’agents susceptibles d’être utilisés pour contrôler la douleur en agissant sur les récepteurs CB2 gliaux sans entraîner de dépendance.   

    -  Les bloqueurs des cytokines inflammatoires :

           - l’Anarkinra et l’Etanercept bloquent directement les cytokines inflammatoires
           - la Pentoxyfilline et l’AV411 elles vont stimuler la production d’interleukines (IL10) qui vont bloquer le cytokines inflammatoires.
NB : IL-10 : Est un type de  cytokine qui inhibe la production des cytokines inflammatoires

 Résumé des traitements proposés :

 

Les futurs traitements des cellules gliales hyperactives

« Les modulateurs des cellules gliales hyperactives »

Plusieurs substances capables de moduler l’activité des cellules gliales ont été identifiées et sont testées pour traiter les douleurs neuropathiques ou pour réduire la tolérance envers les opiacés.

* : Indique les médicaments déjà commercialisés pour d’autres indications  

Substance

Mécanisme

Essais en cours

AV411*

Inhibe l’activité des astrocytes

Testé. Objectif : augmenter l’action de la morphine et réduire les symptôme du sevrage ; traiter la douleur, phase 1 terminée

Propentofylline

Inhibe l’activité des astrocytes

Les tests de sécurité pour le traitement de la douleur chez l’homme sont terminés

SLC022

Inhibe l’activité des astrocytes

Essais de phase 2 (efficacité) pour traiter les douleurs neuropathiques liées aux infections herpétiques.  

Méthinonine Sulfoxime*

Inhibe l’action des neurotransmetteurs sur les astrocytes.

Tests de l’effet analgésique sur cellules et modèles animaux

Etanercept*

Anti-inflammatoire qui diminue l’activité des cellules gliales.

Réduire les douleurs neuropathiques post-chirurgicales

Interleukines*

Anti-inflammatoires qui diminuent l’activité des cellules gliales.

Tests de l’effet analgésique sur cellules et modèles animaux

Minocycline*

Inhibe l’activation des cellules micro gliales

Tests de l’effet analgésique sur cellules et modèles animaux

JWH-015

Active les récepteurs cannabinoïdes

Tests de l’effet analgésique sur cellules et modèles animaux

Sativex*

Active les récepteurs cannabinoïdes

Essais de phase 2 (efficacité) pour traiter les douleurs neuropathiques liées au cancers, sida et au diabète

 

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