LA CHLORHEXIDINE STRUCTURE & APPLICATIONS

L A   C H L O R H E X I D I N E

STRUCTURE & APPLICATIONS

       Ce texte fait suite à une lecture officinale : LA CHLORHEXIDINE VS POVIDONE IODEE 
      La chlorhexidine est un antiseptique connu depuis les années 60 et largement utilisé. On la retrouve  dans :

- Septéal solution hydro-alcoolique à 0.5 % pour un usage cutané
- Elugel et Parodium sous forme de gel buccal pour les gingivites
- Elgydium en dentifrice
- Eludril en association avec le chlorobutanol en solution pour bains de bouche
- Cyteal en association avec l’hexamidine et le chlorocrésol en solution pour l’hygiène intime
- Mercryl et Septogel en association avec Chlorure benzalkonium en solution pour l’hygiène intime  
- Dacryne et Posine en association avec la synephrine en collyre
- Sophtal en association avec l’acide salicylique en collyre
- Thiovalone en association avec le tixocortol (un corticoïde à action très rapide) en collutoire
- En France elle existe en Cp à sucer (Cantalene sous forme de sel d’acétate)   

A travers cette liste (non exhaustive, sauf erreur ou omission) on cherche à mettre en évidence toutes les applications  de la chlorhéxidine qui ont comme point commun l’antisepsie de la peau, de la muqueuse buccale, de la muqueuse vaginale, et enfin des yeux, c’est le genre de molécules, vous l’avez compris, qu’on aime bien traité à PHARHAMSTER, mais plus extraordinaire c’est sa filiation chimique qu’on vous présente de suite.  

Filiation chimique de la chlorhexidine :

Là on vous propose plutôt une généalogie de la chlorhéxidine, et c’est toute une histoire

       Episode 1 : 

Cette histoire extraordinaire commence dans vos cellules (ah oui absolument, et pas uniquement celles des pharmaciens) au niveau du noyau et plus exactement d’ADN. Cet ADN constitué par le fameux alphabet A. T. C. G. ( ce sont les base puriques et bases pyrimidiques lire à ce sujet  http://fr.wikipedia.org/wiki/Base_azot%C3%A9e) et celle ce qui nous intéresse pour notre histoire c’est la G : la guanine

Le rond rouge vous montre un carbone avec autour 3 atomes d’azote. Cet atome de carbone va nous suivre durant toute cette belle histoire, et qu’on va retrouver bien sur  dans le 2^ème épisode   

       Episode 2 :

Par oxydation de cette guanine, on obtient la guanidine   

C’est est un composé cristallin. Elle est utilisée dans la production de plastiques et d'explosifs (...). Elle se trouve également dans l'urine, étant un produit du métabolisme. Il s’agit vraisemblablement d’une forme d’excrétion de l’azote qui chez l’Homme est majoritairement éliminé sous forme d’urée (une molécule géniale aux applications diverses bref un bon sujet futur pour PHARHAMSTER) qui ne diffère de la guanidine que par un atome d’oxygène qui remplace un groupe NH2 dans la guanidine         

        Episode 3 :

Par condensation de 2 guanidines on obtient un biguanide (qui n’a rien à voir avec BIG le chanteur marocain de rap, certes lui aussi est explosif, mais là ... c’est non)

        Episode 4 :

C’est cette magnifique structure biguanide qui est à la base de plusieurs médicaments aux indications totalement différentes et on y retrouve :  

          - Un antidiabétique oral : La metformine (GLUCOPHAGE) qui ne diffère de la structure biguanide de base que par le remplacement de 2 hydrogènes d'un des 4 azotes par de 2 groupes CH₃  
           - Un antimalarique : le pyrimethamine (MALOCIDE CP) il a une structure cyclique mais il se rapproche de la chlorhexidine
           - Des antiseptiques :

Et à leur tête (vous l’avez deviné) la chlorhexidine

       A voir de prés cette structure on devrait l’appeler n’ont pas biguanide mais quadri guanide, Pharmacorama et AFFSAPS parlent de bisdiguanide (Cf. RCP de CHLORHEXIDINE AQUEUSE STERILE GILBERT), on y retrouve en fait 4 molécules de guanidine, en plus de 2 jolis cycles chlorobenzène sur les côtés le tout relié au milieu par une belle chaîne de 6 carbones.
Tout cela a pour nom chimique (là c’est juste pour frimer devant mes amis médecins) : {1,1’-hexaméthylène bis [5-(p-chlorophényl) biguanide]}      

           Bonus :
Et ce n’est pas fini (car il y a un bonus) ce sont les antiparasitaires et antiseptiques qui ont une structure apparenté aux biguanides avec en particulier

Les carbanilides : là un des azotes de la guanidine est remplacé par un atome d’oxygène, on retrouve un représentant, c’est le triclocarban (CUTISAN, SEPTIVON cette spécialité en France est à base de chlorhexidine )  

Les amidines : là sur le fameux carbone (vous vous souvenez des épisodes 1 & 2) de la  guanidine on a remplacé un des 3 azotes par un autre radical et on y retrouve
        2 autres antiseptiques :

L’hexamidine (HEXOMIDINE dermique, DESOMIDINE collyre)
L’hexetidine (HEXTRIL, COLLU-HEXTRIL, HEXYDIL)  

Un antiparasitaire : La pentamidine (LOMIDINE) actif contre le trypanosome de la maladie du sommeil (j’espère que vous êtes encore éveillé là)  

            Epilogue : cette filiation montre encore une fois l’intérêt d’appréhender les médicaments, non pas par monographie, mais par analyse transversale sur des bases de chimie thérapeutique. Bases que la majorité des publications médicales délaissent (arguant que la chimie est trop scientifique pour un large lectorat). Alors que ce genre d’analyse donne une latitude autant à l’officinal (et au médecin)  qui va maîtriser alors toutes les facettes d’un médicament que pour l’industriel à qui cela permet d’avoir une vue élargie pour une molécule donnée.

Filiation pharmacologique de la chlorhexidine :

Elle est simple, la chlohexidine est un antiseptique biguanide, ayant les propriétés suivantes 
            - Antiseptique bactéricide sur les germes Gram + et, à un moindre degré, Gram -
            - Action antifongique sur Candida albicans. Sans action sporicide
            - Sans action virucide  
            - L'addition du véhicule alcoolique permet d'éliminer une grande partie de la flore "résidente".
            - La toxicité aiguë per os de la chlorhexidine est faible (absorption digestive presque négligeable

En solution dans l'alcool éthylique au titre alcoolique de 70°, elle est utilisée comme antiseptique chirurgical de la peau du champ opératoire      

En solution aqueuse elle est utilisée pour l’antisepsie des plaies superficielles et de faible étendue

La chlorexidine agirait en se fixant à la surface cellulaire grâce vraisemblablement à son caractère cationique. Et c’est de ce caractère d’où découle une des principales incompatibilités de la chlorhexidine à savoir ne pas utiliser avec des savons (anioniques) et de façon générale l'utilisation simultanée ou successive avec d'autres antiseptiques est à éviter compte tenu des interférences possibles (antagonisme, inactivation…).

Bien entendu sa large utilisation avec le chlorure de benzalkonium qui donne aussi de la mousse est possible car c’est un surfactif  cationique (un ammonium quaternaire)

Le reste des applications buccodentaires, ophtalmiques et gynécologiques découle de ces propriétés.

L'avis du pharmacien : 

        - Il s’agit d’une molécule relativement peu utilisée au Maroc par défaut de promotion ou de communication   
        - La forme gel buccal est très intéressante, à notre avis, car elle permet un contact plus long avec la muqueuse buccale. Cette forme est peu usitée pour les médicaments à part le miconazol (Daktarin gel buccal). On aurait voulu que cette forme soit développée pour la nystatine par exemple. Et même pour la chlorhexidine il y a un seul laboratoire qui exploite deux spécialités à base de cette même molécule, nous pensons qu’il y a de la marge pour développer toute une gamme buccodentaire sérieuse et économiquement accessible. C’est une véritable source de croissance quand on sait que l’hygiène buccodentaire est le parent pauvre des dépenses de santé pour une grande frange de notre population. Il paraît capital de soutenir les chirurgiens dentistes particulièrement ceux qui prennent de grands risques en s’installant dans les zones rurales ou périphériques car ils ont un rôle précurseur pour la diffusion d'un comportement en adéquation avec une bonne hygiène dentaire.                                  

Bibliographie :

          La rédaction de cet article a été pour nous un grand plaisir, qu’on espère modestement vous l’avoir fait partager. Un plaisir qui ne nous a pas demandé une bibliographie spécifique, à part un livre qui nous a été utile pour avoir une idée sur le catabolisme des base puriques ref :    

- Cl. Audigié, F. Zonszain, Biochimie métabolique, 2^ème édition 1993, DOIN, pages 225 – 227
- Un autre livre 100% marocain : « Précis de chimie thérapeutique » J. Taoufik, ed MEDIKA 2007

Pour le reste que des références classiques et basiques à la portée de tout un chacun à savoir 
              - Les sites Internet : WIKIPEDIA, AFFSSAPS, VIDAL, LAROUSS, PHARMACORAMA
              - Les livres : DORVAULT, DOROSZ