LECTURE OFFICINALE

Intérêt de la vitamine D dans les hépatopathies chroniques

Filiation pharmacologique et chimique de la vitamine D

Source : Rode A et coll. : Oral vitamin D replacement is effective in chronic liver disease. Gastroenterologie Clinique et biologique (clinics and research in hepatology and gastroenterology), 2010 ; 34 : 618-620. Lien : Oral vitamins D replacement is effective in chronic liver disease

Une équipe du Royal Melbourne Hospital (Australie) a publié en novembre 2010 un article fort intéressant, intitulé « Fréquence du déficit en vitamine D et effet de la supplémentation orale au cours des maladies chroniques du foie ». Cette publication pourrait avoir un impacte non négligeable, si elle est confirmée, sur la prise en charge des hépatopathies chroniques : hépatites virale, cirrhoses …

Sachant que la phase terminale des hépatopathies chroniques est associée à un risque élevé de déficit en vitamine D ; cette étude avait pour objectif de déterminer la prévalence de ce déficit et d'évaluer l’intérêt d’un apport de vitamine D par voie orale.

Méthode :

- Le panel : 158 patients (52% d’hommes et 48% de femmes) tous atteints d’hépatopathies chroniques, dont 41% étaient des cirrhoses.

- La mesure du taux de vitamine D (le 25 hydroxyvitamine D noté 25OH D3) dans ce panel a donné les résultats suivants :

- Taux normal supérieur à 54 nmol/l : 36%

- Déficit modéré entre 25 et 54 nmol/l : 49%

- Déficit sévère moins de 25 nmol/l : 15%

Autres données :

- 75% des patients cirrhotiques présentaient un déficit modéré ou sévère en vitamine D.

- 40% seulement des patients ayant une cholestase présentaient un déficit

- Pour juger de la sévérité de l’hépatopathie : Les auteurs ont utilisé les dosages d’albumine et de bilirubine corrélés au taux de 25 hydroxyvitamine D (25OH D3).

Résultats :

Au bout de 4 mois, les auteurs ont constaté

- Une augmentation de 60% en moyenne chez les patients qui ont reçu une supplémentation du fait d’un déficit initial en vitamine D.

- Pour les malades à vitamine D normale en début d’étude et non supplémentés, le taux sérique de 25OH D3 a baissé de 25 %.

Conclusions des auteurs :

- Le déficit en vitamine D paraît fréquent au cours des hépatopathies.

- La supplémentation paraît efficace (60% d’augmentation de vitamine D3 sérique)

- En l’absence d’un apport oral, le taux de vitamine D baisse inexorablement, démontrant l’intérêt d’une supplémentation orale systématique chez tous les patients porteurs d’une hépatopathie. Ceci est d’autant plus intéressant que des taux faibles de vitamine D seraient corrélés in vitro :

- A un risque de fibrose

- A la sévérité de la stéatose dans les hépatopathies métaboliques,

- Et aux effets du traitement (iatrogène) dans les hépatites virales, auto-immunes, les cirrhoses biliaires primitives et le carcinome hépatocellulaire.

L’avis du pharmacien :

C'est un travail ici fort intéressant car il implique un changement notable dans la prise en charge des hépatopathies dont le nombre de patients qui en est atteint ne cesse d’augmenter.

Ce changement de prise en charge doit être assujettis à deux conditions :

1 - La reproductibilité des données présentées par l’équipe australienne

2 - L’absence de tout conflit d’intérêt entre les auteurs et les fabricants de vitamine D.

De quoi je me mêle ?

"Vends tes remèdes et casse toi pauvre « pharmacien »" aurait pu dire N. Sarkozy

Cette étude, si elle est confirmée, nous permettra de mieux accompagner nos patients, de plus en plus nombreux, atteints d’hépatopathies.

Par ailleurs, le sujet de cette étude, devrait rester dans la ligne de mire de nos industriels (nationaux et internationaux), qui au lieu de se focaliser uniquement sur les statistiques de l’IMS mettant sur le marché des produits sans aucune utilité devraient s’arrimer constamment sur la recherche internationale pour mieux répondre aux besoins futures de nos patients.

Dans le cas présent, une vitamine D3 présentée en de simples sachets (et même en paquets de vieux apothicaire, mais pitié ! pas de comprimés effervescents encore, c’est strictement inutile ouallah) pourrait être la bien venue dans le future, avec une seule présentation correctement dosée (pas de formes nourrisson, petit enfant, grand enfant, petit adulte, adulte, grands-parents … des appellations marketing absurdes).

Oui on peut gagner de l’argent en rendant service au patient, à condition de ne plus le considérer comme un simple consommateur (comme le ferait Mr E. Leclec) mais de repositionner toute notre logique en fonction de ses besoins réels.

Cela exige l’implication volontariste et sans réserve du pharmacien d’officine, à travers ses instances représentatives (oh combien absente de tout débat scientifique) pour impulser cette dynamique dans le bon sens, celui d’une part de la création de richesse materielle et immaterielle pour l’entreprise, et d’autre part, dans le sens du progrès et de l’innovation au service du patient.

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MISE AU POINT PHARAMSTER

Filiation pharmacologique et chimique de la vitamine D

Ce rappel s’articulera au tour des thématiques désormais classiques à PHARAMSTER, la filiation pharmacologique et la filiation chimique L’objectif, puisqu’on est suivi de près par des universitaires de la faculté de médecine et de pharmacie, étant une meilleure organisation de l’information qui n’a aucun intérêt si elle ne permet pas à chacun de développer un raisonnement critique cohérant, bref de ne plus être un analphabète fonctionnel au sens du Pr Harouchi. En clair savoir situer l’information et savoir l’utiliser. La chimie est fondamentale pour maîtriser le médicament et c’est le principal grief que nous avons vis-à-vis de la Revue Prescrire qui néglige ce volet fort important du savoir pharmaceutique.

La vitamine D devrait être considérée comme une hormone car elle est en grande partie synthétisée par la peau, véhiculée par le sang, transformée par le foie et le rein en un métabolite actif : le calcitriol.

Elle intervient essentiellement au niveau du métabolisme phosphocalcique avec une tendance à augmenter la calcémie (on vient de lire qu’elle aurait aussi d’autres effets). Sa synthèse est régulée par la calcémie.

Filiation pharmacologique de la vitamine D :

On se basera ici sur le mécanisme d’action :

- Vitamines qui, par action nucléaire, modifient la transcription du DNA en mRNA et en protéines correspondantes : Ce sont les vitamines A et D, toutes les deux sont liposolubles

- Vitamine qui inactive des radicaux libres au niveau membranaire : La vitamine E (liposoluble)

- Vitamines qui participent au métabolisme, en catalysant des réactions enzymatiques de transfert de groupes comme CO₂, CH₃, NH₂ : C'est le cas des vitamines B1, B6, B12, biotine, acide pantothénique et de l'acide folique

- Les vitamines qui participent au transfert d'électrons : Vitamine C, vitamine K (liposoluble), vitamine PP et vitamine B2

Filiation biochimique de la vitamine D :

Les formes actives de la vitamine D sont le calcifédiol et surtout le calcitriol. Ils ont comme précurseurs : le cholécalciférol ou vitamine D3 et le calciférol ou ergocalciférol ou encore vitamine D2.

Mais avant d’en arriver là, l’histoire de la vitamine D commence par une structure de toute beauté, que les "méchants" chimistes appellent : structure cyclopentanoperhydrophénanthrène (là je la cite juste pour vous embêter, et pour dire à nos amis médecins et autre biologistes, qu’on en sait des choses nous, hein !).

Si on donne autant d’importance à cette structure, c’est qu’elle est réellement l’une des plus importantes du corps humain. En effet on la retrouve comme structure de base :

- des androgènes (oui si vous êtes un homme moustachu c’est grâce à cette structure)

- des oestrogènes et progestatifs (si vous êtes une femme aux formes de rêves c’est aussi grâce cette structure)

- des glucocorticoïdes (qui contrôlent votre glycémie, votre tension et même votre réponse immunitaire)

- des acides biliaires et leurs sels

- et, bien entendu, comme structure de notre vitamine D qui du fait de cette filiation et de sa pharmacologie est considérée comme une hormone.

- enfin pour être complet (ou presque) on retrouve cette structure au niveau végétal dans les hétérosides cardiotoniques (la digoxine) et dans certaines huiles végétales.

Mais revenons à nos moutons, globalement la synthèse des métabolites actifs de la vitamine D se base sur l’ouverture du cycle B de la structure sterane de base. Quoi de mieux pour expliquer tout cela qu’une belle planche toute blanche (ça c’est juste pour la rime, et il faut un bac plus 7 pour le faire) :

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Le véritable carrefour de cette synthèse, selon nous, c’est la vitamine D3 (le cholécalciférol) qui trône au milieu de cette planche, avec deux atomes des carbones sur lesquels tout va se jouer : le carbone n°1 (rond bleu) et le carbone n°25 (rond rouge). Le reste, franchement, c’est une simple affaire d’hydroxylation (ajout de groupe OH, avec un suffixe -ol qu’on ajoute au nom de la molécule) pour arriver in finé au calcitriol (nous revoilà avec le suffixe -triol, c’est tout bêtement 3 OH).

Une remarque saute aux yeux, si tous les chemins mènent à Rome, ici toutes les molécules mènent au principal métabolite actif le calcitriol, y compris l’alfaclacidiol (UN-ALFA) qui est une molécule de synthèse qui ne diffère de vitamine D3 (oui, celle là qui trône au milieu de la planche comme César à Rome) que par un tout petit OH sur le carbone n°1 (le rond bleu) et qui au final sera métabolisée en calcitriol le principal métabolite actif, qui est l’humble petit soldat qui va au front guerroyer pour fixer le calcium sur les os, et qu’on n’évoque que rarement aux médecins …

Une question se pose alors, si toutes les molécules mènent au clacitriol, y compris la bonne vielle vitamine D2 [STEROGYL goutte à 15,50 DH], quel intérêt y a-t-il à utiliser des produits intermédiaires (des précurseurs) qui coûtent beaucoup plus chers ?

Vous avez dit à quoi bon la chimie ? Elle permet simplement de poser le genre de questions qu’on vient d’annoncer ci-dessus, et en prime elle donne à l’officinal l’accès à la maîtrise parfaite du médicament. Maîtrise qui lui autorise une certaine aisance dans sa communication qui devient plus convaincante autant avec le patient (l’observance) qu’avec le médecin (respect et partenariat), qu’avec les autorités de tutelle (crédibilité et respect).

L’intérêt fondamental des précurseurs du calcitriol réside d'abords dans le cas où il y a un défaut de métabolisme hépatique ne permettant pas la transformation spécifique de vitamine D3 en calcifédiol (le principe actif du Dedrogyl, ) qui donnera par la suite le calcitriol. Ou encore un défaut de métabolisme rénal (1-alpha hydroxylase rénale inopérante) et là c’est l’utilité de l’alfacalcidiol (Un-alfa). Cet élément paraît important en cas d’hépatopathie

Un exemple le RCP du calcifédiol (Dedrogyl) note que : « L'administration de calcifédiol court-circuite la phase hépatique du métabolisme de la vitamine D et apporte ainsi directement dans l'organisme ce premier métabolite.» Oui mais au final il se transforme en calcitriol quand même.

Remarques importantes c’est au niveau de pharmacocinétique de ces molécules :

- Pour le calcifédiol (Dedrogyl) : sa demi-vie est de l'ordre de 18 à 21 jours et son stockage dans les graisses est moins important que celui de la vitamine D en raison, vraisemblablement, de sa plus faible liposolubilité.

- Pour l'alfacalcidiol (Un-alfa) : la demi-vie d'élimination plasmatique du 1-alpha 25 (OH) D3 est d'environ 24 heures.

- Par rapport à la vitamine D3 (Calcifix D3, Cacit D3) qui est fortement liposoluble et qui est stockée dans le tissu musculaire et surtout dans les tissus adipeux impliquant un effet release (un re-largage) en cas de surdosage. Les précurseurs immédiats du calcitriol offrent une plus grande maniabilité, avec plus de sécurité, due à leur relative hydrosolubilité qui s’explique chimiquement par l’ajout de groupement hydroxy OH [O^-H⁺]. Cela est il un argument suffisant pour justifier leurs coûts onéreux ?

Post-scriptum :

Cet article qui nous a donné beaucoup de mal au début, a été in finé un véritable plaisir que nous espérons humblement vous avoir fait partager.

Vite une escapade, là on le mérite …

INTERET DE LA VITAMINE D DANS LES HEPATOPATHIES ET SA FILIATION